Лучше, чем каннабис?

Лучше, чем каннабис?

Купить КБД

Эндоканнабиноидная система

В последние годы каннабис был в центре одного из самых важных событий в современной науке, значительно улучшая наше понимание здоровья и болезней.

Исследования эффектов каннабиса привели непосредственно к открытию основной биохимической сигнальной системы в организме человека - эндоканнабиноидной системы - которая играет ключевую роль в регулировании широкого спектра физиологических процессов, влияющих на наше настроение, артериальное давление, плотность костей, метаболизм, работу пищеварительной системы, нашу энергичность и бодрость, то, как мы испытываем боль, стресс, голод и многое другое.

«Используя растение, которое существует уже тысячи лет, мы обнаружили новую физиологическую систему огромной важности», - говорит израильский ученый Рафаэль Мешулам.

Каннабис, описанный Мехуламом как «лекарственное сокровище», содержит более 100 уникальных биологически активных соединений, известных как «каннабиноиды», включая тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБД).

ТГК вызывает психоактивные эффекты, которыми знаменит каннабис, а КБД - не вызывает их; оба каннабиноида имеют важные терапевтические свойства.

В дополнение к фитоканнабиноидам, производимым растением, существуют эндогенные каннабиноиды - молекулы, подобные марихуане, - которые естественным образом встречаются в мозге и организме человека. И есть также синтетические каннабиноиды, созданные фармацевтическими исследователями, которые разрабатывают новые соединения, предназначенные для эндоканнабиноидной системы с терапевтической пользой.

Некоторые из этих новых синтетических соединений активируют те же самые каннабиноидные рецепторы - CB1 и CB2 - в мозге и организме, которые фармакологически реагируют на THC и другие компоненты каннабиса. Ученые-медики также экспериментируют с синтетическими препаратами, предназначенными для улучшения «эндоканнабиноидного тонуса» без непосредственного связывания с каннабиноидными рецепторами. [1]

Вот десять направлений, которые ученые в настоящее время применяют, чтобы использовать лечебный потенциал эндоканнабиноидной системы.

1. Монокомпонентный состав (изолят одного из каннабиноидов)

Дронабинол, выпускаемый в форме таблеток под названием Маринол, представляет собой синтетический изолят ТГК в сочетании с кунжутным маслом. В 1985 году данный препарат был утвержден Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в ответ на растущий спрос пациентов на медицинскую марихуану.

Другие препараты ТГК также одобрены FDA, включая Syndros, жидкое лекарственное средство ТГК Списка 2, производимое Insys. Но запатентованный одно-молекулярный ТГК является плохой заменой препаратов из полноценного растения (с терапевтической точки зрения).

Несмотря на то, что он очень психоактивен и потенциально дисфоричен, фармацевтический ТГК легально доступен во всех 50 штатах в качестве рецептурного лекарства.

Каннабидиол также является одобренным FDA фармацевтическим препаратом, выпускаемым на рынке под названием Epidiolex для детей с двумя видами рефрактерных судорожных расстройств. Производимый GW Pharmaceuticals, Epidiolex представляет собой изолят CBD растительного происхождения в сочетании с небольшим количеством каннабидиварина (CBDV), «второстепенного» каннабиноида, который также обладает мощными антиэпилептическими свойствами.

Несколько биотехнологических компаний стремятся собирать однокомпонентные каннабиноиды, такие как CBDV, из дрожжевого субстрата. По мере совершенствования этой методологии разработчики лекарств могут иметь доступ к многочисленным однокомпонентным соединениям каннабиса.

2. Синтетические аналоги каннабиноидов

Ученые создали синтетические аналоги растительных каннабиноидов для исследовательских целей и коммерческой продажи. Nabilone, синтетический аналог THC, был разработан Eli Lilly and Co. для лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией.

Этот синтетический каннабиноид, продаваемый под торговым названием Cesamet, используется в качестве дополнительной терапии для лечения хронической боли в Канаде и других странах. Клинические испытания Набилона показали некоторую эффективность при фибромиалгии, заболеваниях раздраженного кишечника, ночных кошмарах, связанных с ПТСР, и рассеянном склерозе.

Исследователи используют различные синтетические аналоги для исследования биохимических путей и молекулярных механизмов эндоканнабиноидной системы.

Исследователи используют различные синтетические аналоги для исследования биохимических путей и молекулярных механизмов эндоканнабиноидной системы. Некоторые из этих соединений, такие как WIN55,212-2 и CP55,940, связываются с обоими каннабиноидными рецепторами - CB1 и CB2 (так же как и ТГК.) Другие экспериментальные препараты нацелены только на один тип каннабиноидных рецепторов, а не на другой. [2]

Агонист каннабиноидов связывается с клеточным рецептором и заставляет его инициировать сигнальный каскад, который модулирует различные физиологические процессы и защищает нейроны от токсических повреждений. Антагонист каннабиноидов связывается с клеточным рецептором и предотвращает передачу сигналов.

3. Синтетические каннабиноидные антагонисты

Каннабиноидные рецепторы CB1, которые опосредуют психоактивные эффекты ТГК, сосредоточены в мозге и центральной нервной системе. Когда THC связывается с CB1, это может заставить человека чувствовать себя голодным. Ученые подтвердили, что чувство голода или желание что-нибудь "пожевать" связаны со стимуляцией рецепторов CB1 в областях мозга, которые регулируют чувство голода и сытости. При активации рецепторы CB1 повышают аппетит; если заблокированы, они уменьшают это.

«SR141716», синтетический антагонист CB1, разработанный французским фармацевтическим гигантом Sanofi-Aventis, изначально использовался в качестве инструмента исследования: блокируя CB1 и отслеживая, какие функции были изменены, ученые углубили свое понимание эндоканнабиноидной системы.

Стратеги Sanofi полагали, что они изобрели идеальную таблетку для похудения, и продвигали SR141716 в качестве средства для подавления аппетита в Европе. Но диетическое лекарство, продаваемое как «Римонабант», оказалось слишком "тупым инструментом". Вскоре синтетический антагонист CB1 был выведен из кровообращения из-за опасных побочных эффектов - высокого артериального давления, тошноты, рвоты, беспокойства, перепадов настроения, депрессии, головных болей, судорог, нарушений сна и повышенного риска самоубийства.

Разгром антагонистов CB1 предоставил яркие доказательства того, что хорошо функционирующая эндоканнабиноидная система необходима для хорошего здоровья.

4. Периферически ограниченные агонисты CB1

Каннабиноидные CB1-рецепторы, наиболее распространенные белковые рецепторы в человеческом мозге, влияют на многие неврологические функции, включая эффекты марихуаны, влияющие на настроение. CB1-рецепторы также экспрессируются в кишечнике, печени, почках, сердце и других периферических органах.

Стимуляция рецепторов CB1 может принести значительную терапевтическую пользу, но психоактивность ТГК ограничивает его медицинское применение, согласно катехизису Big Pharma, который определяет эффекты марихуаны, опосредованные CB1 рецепторами, как неблагоприятный побочный эффект, которого разработчики лекарств должны избегать, если они надеются получить одобрение регулирующими органами их запатентованных синтетических новинок.

Поэтому фармацевтические исследователи создали ограниченные периферически агонисты CB1 (такие как AZ11713908), которые активируют только рецепторы CB1 вне центральной нервной системы, но не проникают через гематоэнцефалический барьер.

Периферически ограниченный агонист CB1 не вызывает побочных эффектов, таких как дисфорическая дисфункция или бесполезная эйфория. Но такое соединение на данный момент не было одобрено для терапевтического использования FDA.

5. Периферически ограниченные антагонисты CB1

Спустя более дюжины лет после катастрофы Римонабанта ученые-медики по-другому смотрят на антагонисты рецептора CB1 - с другой точки зрения.

Вместо того чтобы блокировать рецепторы CB1 в головном мозге, в настоящее время акцент делается на избирательном блокировании только рецепторов CB1 вне центральной нервной системы. Разработчики лекарств создали новое поколение экспериментальных антагонистов CB1, которые не преодолевают гематоэнцефалический барьер.

Принимая во внимание, что блокирование передачи сигналов рецептором CB1 в головном мозге производит вредные неврологические эффекты, антагонизм CB1 в периферических органах показал интригующий терапевтический потенциал в доклинических исследованиях. Группа ученых из Национального института здоровья (NIH) в Бетесде, штат Мэриленд, сообщила, что антагонизм к рецептору CB1 повышает чувствительность к инсулину в поджелудочной железе и клетках печени и задерживает потерю мышечной массы, связанную с возрастом.

Другое исследование, поддержанное NIH, показало, что периферическая блокада CB1 может иметь терапевтические возможности для лечения алкоголизма. И, по мнению исследователей из RTI International в Северной Каролине, антагонисты рецептора CB1, у которых отсутствует проникновение в центральную нервную систему, должны рассматриваться как достойные кандидаты на разработку лекарств от заболеваний печени.

6. Избирательные синтетические агонисты CB2

Ученые активно следили за другим типом синтетического каннабиноида - «селективным агонистом CB2», который будет обходить мозг, воздействуя на периферическую нервную систему, где сконцентрированы рецепторы CB2. CB2-рецепторы регулируют иммунную активность, восприятие боли, воспаление и метаболическую функцию.

Работа с синтетическими соединениями (такими как HU 308 и JWH 133), которые избирательно стимулируют рецепторы CB2, повышает перспективу терапевтических эффектов каннабиноидов без риска развития психоактивных эффектов, потому что рецепторы CB2 локализуются главным образом за пределами головного мозга и не несут ответственности за опьяняющие эффекты, вызванные THC.

Исследователи каннабиноидов обращают внимание на главный приз - фармацевтический Святой Грааль - обезболивающее, не вызывающее привыкания и лишенное побочных эффектов. Эксперименты на животных, сосредоточенные на рецепторе CB2, первоначально показали многообещающие результаты.

Но проблемы неизбежно возникают, когда ученые избирательно нацелены на подтип каннабиноидного рецептора и рассматривают его как переключатель включения / выключения. Ранние клинические испытания синтетических агонистов CB2 не увенчались успехом, хотя и не из-за отсутствия попыток. «Если обнаружение наркотиков - это море, то CB2 - это камень, который окружен кораблекрушениями», - отметил итальянский ученый Джованни Аппендино.

Но был достигнут прогресс. Селективные агонисты CB2 в настоящее время находятся в фазе 3 клинических испытаний для лечения аутоиммунной дисфункции.

7. Растворимые в воде каннабиноиды

В своей естественной форме растительные каннабиноиды и эндоканнабиноиды представляют собой маслянистые, гидрофобные вещества, которые не растворяются в воде. Но эти молекулы липидов могут быть структурно изменены, так что они становятся водорастворимыми, не уменьшая их биологическую активность.

Ученые разработали несколько способов синтеза совместимых с водой производных ТГК и других каннабиноидов, которые более биодоступны, чем их маслянистые, встречающиеся в природе аналоги.

Первая водорастворимая версия ТГК была создана в 1972 году. Последующее исследование показало, что безвредные для воды производные каннабиноидов могут снижать внутриглазное давление у кроликов. Водорастворимый эфир каннабиноида «О-1057» проявлял более сильные анальгетические свойства, чем ТГК, в доклинических экспериментах.

В наши дни интернет-магазины и обычные магазины по продаже продуктов с КБД утверждают, что продают водорастворимый каннабидиол в форме наноэмульсии. Предполагается, что чистая КБД, доставляемая с помощью нанотехнологий, обеспечивает исключительно высокую биодоступность и лечебный эффект по сравнению с гидрофобным экстрактом КБД. Но есть серьезные компромиссы, которые могут свести на нет предполагаемые преимущества наноэмульгированной одно-молекулярной КБД.

Нанофибровая КБД может легче усваиваться системно, но она также быстрее метаболизируется, тем самым сокращая продолжительность воздействия.

И изолят КБД обычно требует гораздо более высокой дозы для терапевтической эффективности, чем экстракт всего растения, обогащенный каннабидиолом.

8. Аллостерические каннабиноидные рецепторы-модуляторы

Поскольку прямая стимуляция каннабиноидных рецепторов в мозге может вызывать нежелательные психоактивные эффекты, ученые разработали синтетические соединения, которые изменяют форму рецептора CB1 и влияют на то, как он сигнализирует, не вызывая THC-подобного эффекта. Эти соединения, известные как аллостерические модуляторы, могут либо усиливать, либо снижать способность рецептора передавать сигнал.

«Положительный аллостерический модулятор» повышает эффективность и / или эффективность активации рецептора CB1 анандамидом и 2AG (двумя основными эндогенными каннабиноидами), тем самым усиливая защитные эффекты эндоканнабиноидной системы.

Ученые из Университета Абердина в Шотландии синтезировали положительный аллостерический модулятор CB1 для лечения боли и неврологических расстройств. Когда исследователи из Университета Содружества Вирджинии протестировали этот экспериментальный препарат («ZCZ011») на мышах, он уменьшил воспалительную боль, усилив ответ рецептора CB1 на анандамид.

Но аллостерические эффекты редко бывают одинаковыми у разных видов "подопытных", что значительно затрудняет разработку лекарств в этой области. [4]

9. Ингибиторы эндоканнабиноидных метаболизирущих ферментов

Ученые-медики экспериментируют с синтетическими лекарственными препаратами для повышения эндоканнабиноидного тонуса без прямого (или аллостерического) связывания с каннабиноидными рецепторами.

Фармакологическое усиление передачи сигналов эндоканнабиноидом может быть достигнуто путем ингибирования амидгидролазы жирных кислот (FAAH) и / или моноглицероллипазы (MAGL), катаболических ферментов, которые расщепляют собственные марихуаноподобные молекулы, анандамид и 2AG, соответственно.

Проще говоря, меньше FAAH и MAGL означает больше анандамида и 2AG, что приводит к большей активности каннабиноидных рецепторов во всем организме. Препараты, которые подавляют ферменты, метаболизирующие эндоканнабиноид, косвенно усиливают передачу сигналов каннабиноидных рецепторов, не вызывая ярких психоактивных эффектов, связанных с синтетическими и растительными агонистами CB1.

Было показано, что косвенная модуляция передачи эндоканнабиноидных сигналов посредством ингибирования FAAH или MAGL ослабляет боль, беспокойство, колит, гипертонию, отмену опиатов, диарею и артрит в различных моделях на животных. Но FAAH и MAGL также регулируют множество других эндогенных молекул, которые глубоко влияют на настроение и поведение человека, и этот глобальный эффект создает значительные проблемы при попытке разработать целевые варианты лечения воспалительных состояний и связанных со стрессом расстройств.

В то время как разработчики лекарств исследуют синтетические ингибиторы FAAH (такие как URB597) и MAGL-ингибиторы (такие как JZL 184), можно добиться тех же эффектов посредством специй на кухне - фитонутриенты в их составе регулируют эндоканнабиноидный тонус путем ингибирования тех же катаболических ферментов. Мускатный орех, одна из многих кулинарных специй, которая взаимодействуют с эндоканнабиноидной системой, предотвращает расщепление анандамида и 2AG.

10. Ингибиторы обратного захвата

Другой способ увеличить эндоканнабиноидный тонус влечет за собой задержку обратного захвата анандамида и 2AG. Ученые синтезировали ингибиторы обратного захвата (такие как AM404), которые нацелены на транспортные молекулы, известные как белки, связывающие жирные кислоты. Эти проникающие через мембраны белки, связывающие жирные кислоты, облегчают внутриклеточный транспорт и обратный захват эндогенных каннабиноидов.

Блокируя доступ к этим критически важным транспортным молекулам, синтетические ингибиторы обратного захвата увеличивают уровень эндоканнабиноидов в синапсах мозга. Это приводит к усилению передачи сигналов каннабиноидного рецептора и эндоканнабиноид-индуцированных защитных эффектов.

THC и CBD также ингибируют обратный захват эндоканнабиноидов. Повышение эндоканнабиноидного тонуса посредством ингибирования обратного захвата может быть ключевым механизмом, благодаря которому каннабиноиды растений оказывают защитное действие в лечении судорог и нейродегенерации, а также других заболеваний.

Золото дураков?

Отсутствие успеха до сих пор с антагонистами CB1, периферически ограниченными агонистами CB1, аллостерическими модуляторами, селективными агонистами CB2 и другими неэйфорическими каннабиноидами подчеркивает проблемы и ограничения синтетической мономолекулярной медицины, которая нацелена на один белковый рецептор и рассматривает его как рычаг включения\выключения, не беря в расчет синергию всего растения.

Синтетические аналоги КБД также находятся в разработке. Изменяя материнскую молекулу и удаляя, добавляя или редактируя боковую молекулярную цепь, фармацевтические исследователи надеются создать товарное соединение, которое будет более мощным и более селективным, чем растительный КБД.

Но изолят CBD по своей природе не превосходит экстракт, обогащенный CBD. Доклинические исследования, в которых сравнивается эффективность одно-молекулярной КБД и концентратов, богатых КБД, с полным спектром, показывают, что изолят КБД эффективен только при точных высоких дозах, тогда как экстракты, обогащенные КБД, имеют гораздо более широкое и безопасное терапевтическое окно и эффективны в значительно меньших дозах. Проблемные лекарственные взаимодействия также намного более вероятны при использовании однодомолекулярного КБД в высоких дозах.

Нормативно-правовая политика не должна ставить предпочтение однокомпонентным лекарственным средствам по сравнению со всеми средствами от каннабиса. Пациентов лучше всего лечить, имея доступ к широкому спектру терапевтических средств на основе каннабиноидов, включая препараты цельных растений и синтетические изоляты.

Примечания:

Только четыре соединения каннабиса связываются непосредственно с одним или обоими каннабиноидными рецепторами. ТГК активирует CB1 и CB2. Каннабинол (CBN), компонент расщепления THC, активирует рецептор CB1, хотя с меньшей активностью, чем THC. Тетрагидраканнабиварин (THCV), пропильный вариант THC, связывается с обоими каннабиноидными рецепторами, активируя CB2, блокируя CB1. А бета-кариофиллен, ароматический терпен, найденный во многих сортах каннабиса, зеленых листовых овощах и обычных кухонных специях, активирует CB2. Другие каннабиноиды, в том числе CBD, взаимодействуют с эндоканнабиноидной системой косвенно, не связываясь, как замок и ключ с каннабиноидным рецептором.

Разработанный как инструмент для исследования этой эндоканнабиноидной системы, JWH-018 является синтетическим каннабиноидным соединением, которое активирует рецептор CB1, но не CB2. После того, как формула для этого мощного агониста CB1 была опубликована в научной литературе, JWH-018 появился как уличный наркотик, известный как «Spice» или «K2». В медиа-аккаунтах Spice обычно ошибочно характеризуют как «синтетическую марихуану».

Правительственные ученые США не отказались полностью от Rimonabant. Тот факт, что это соединение блокирует эйфорические эффекты каннабиса, является большим плюсом для Национального института по борьбе со злоупотреблением наркотиками, который спонсировал исследования по использованию блокаторов CB1 для лечения различных зависимостей, включая «зависимость от каннабиса».

Канадские ученые определили CBD как «отрицательный аллостерический модулятор» рецептора CB1, основываясь на исследованиях in vitro. Это означает, что CBD, при введении в сочетании с THC, будет изменять форму рецептора CB1 таким образом, чтобы ослабить его сродство связывания с THC. Будучи негативным аллостерическим модулятором CB1, CBD снижает потолок психоактивности THC, из-за чего люди не чувствуют себя такими же высокими при употреблении каннабиса, богатого CBD, по сравнению с продуктом, насыщенным THC.

Ссылки