Употребление каннабиса и шизофрения

Употребление каннабиса и шизофрения

Image
Купить КБД

Роль каннабиса в развитии и лечении шизофрении

В то время как каннабис использовался в качестве рекреационного наркотика во многих культурах по всему миру на протяжении веков, только недавно мы начали понимать биологию того, как этот препарат влияет на мозг. Открытие первичных компонентов эндоканнабиноидной системы (каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2 и эндогенных лигандов анандамида и 2-арахидоноилглицерина) в конце 1980-х и начале 1990-х годов позволило провести дискретные и целенаправленные исследования. За последние 25 лет было установлено, что многие из прототипических эффектов употребления каннабиса (повышение аппетита, седативный эффект, снижение тревожности, снижение артериального давления) имитируют действия, связанные с сигналом эндоканнабиноидов [1]. Тем не менее, многие из эффектов каннабиса остаются загадкой

Последние несколько десятилетий были насыщены спорами о безопасности и медицинской пользе конопли, из которых мало что было основано на научных данных. Крайности этих мнений:

  • каннабис является абсолютно безвредным и безопасным веществом
  • это очень опасный наркотик, употребление которого вызывает ряд неблагоприятных осложнений для здоровья.

Хотя оба эти мнения по большей части неточны, к сожалению, это те типы споров, которые часто происходят в политической сфере и могут оказать существенное влияние на политические решения. Необходимость решений, основанных на фактических научных данных для обеспечения доступа к каннабису крайне необходима, учитывая, что в штатах Колорадо и Вашингтон продажа каннабиса в рекреационных целях в настоящее время является законной, а в Канаде в рамках программы медицинской марихуаны происходит существенный пересмотр законодательства. Хотя многие заболевания, в том числе рак легких и аритмия сердца, в течение некоторого времени находились на переднем крае дискуссий о безопасности каннабиса, интересно, что спор преимущественно переместился в психиатрию - в частности, связь между употреблением каннабиса подростками и развитием шизофрении.

Первым исследованием, которое подтолкнуло научное сообщество в это направление, была статья, опубликованная в Lancet в 1987 году, продемонстрировавшая значительную связь между употреблением каннабиса и развитием шизофрении в 15-летнем продольном исследовании более 45 000 здоровых шведских военнослужащих. Призывники [2], лица, которые потребляли большое количество каннабиса (определяемый как употребление каннабиса более чем в 50 случаях к возрасту 18 лет), имели более высокий риск развития шизофрении. Это открытие было интересным, поскольку в нескольких исторических отчетах были зафиксированы психотические реакции на каннабис, что может быть основанием связывать употребление каннабиса с развитием шизофрении. В последующие десятилетия несколько других отчетов подтвердили эту связь (см. Обзоры Мэлоуна и его коллег [3], D’Souza [4] и Арсено [5] ) то есть при ретроспективном обследовании лиц, у которых развилась шизофрения, демонстрировали более высокий уровень употребления каннабиса, часто в подростковом возрасте. На основе этих данных сформировалось 3 основных группы мнений:

  1. каннабис вызывает шизофрению,
  2. каннабис действует как специфический фактор риска для провоцирования шизофрении
  3. каннабис используется в качестве самолечения.

Так что же на самом деле говорит нам наука? Во-первых, гипотеза о том, что каннабис может вызывать шизофрению de novo, по существу не имеет доказательств. Хотя верно и то, что введение очень высоких доз тетрагидроканнабинола (ТГК), психоактивного компонента каннабиса, здоровым людям может временно вызывать психотические симптомы [6], эти симптомы очень быстро проходят и не являются показателем полноценного психиатрического состояния. Более того, в западном мире употребление каннабиса практически не существовало до 1950-х годов и стало чрезвычайно распространено в 1960-х и 1970-х годах. Несмотря на это резкое изменение в употреблении каннабиса на уровне общества, распространенность шизофрении в основном остается стабильной [7].

Относительно гипотезы самолечения существует противоречивое доказательство. Несколько отчетов документировали, что потребление каннабиса у людей с шизофренией связано с уменьшением негативных и когнитивных симптомов (хотя это часто сопровождается значительным увеличением позитивных симптомов) [8–11]. Аргумент заключается в том, что поскольку обычные антипсихотические препараты плохо справляются с негативными симптомами, каннабис является вспомогательным средством, которое пациенты используют для ослабления своих негативных симптомов. В соответствии с этим, показатели употребления каннабиса у людей с шизофренией значительно выше, чем среди населения в целом [12]. Основная проблема этой гипотезы заключается в том, что как в проспективных, так и в ретроспективных исследованиях достоверно установлено, что употребление каннабиса обычно предшествует появлению клинических симптомов, возражая против гипотезы о том, что эта связь обусловлена исключительно попыткой справиться с симптомами [13].

Наиболее интересная гипотеза заключается в том, что каннабис действует как специфический фактор риска, который может спровоцировать начало психотического эпизода у людей, которые уже уязвимы для развития шизофрении [7]. Эта гипотеза объясняет не только, почему существует связь между употреблением каннабиса и шизофренией, но также почему эта ассоциация умеренная, в лучшем случае, на уровне населения.

Если предположить, что связь между каннабисом и психозом обусловлена исключительно уникальной чувствительностью к неблагоприятным воздействиям каннабиса на людей, уязвимых к шизофрении, возникает вопрос, почему подростковый возраст является периодом уникальной уязвимости. Интересно отметить, что некоторые данные свидетельствуют о том, что подростковый возраст может быть определенным периодом чувствительности к каннабису.

Во-первых, эндоканнабиноидная система важна для развития коры головного мозга, миграции нейронов, связности и синаптогенеза [14]. В подростковом возрасте многие области головного мозга претерпевают уровни роста и синаптического ремоделирования, из которых префронтальная кора (ПФК), вероятно, является наиболее устойчивой [15]. Интересно, что ПФК богата каннабиноидными рецепторами [16] и является одной из областей мозга, наиболее сильно вовлеченных в шизофрению [17]. Исследования на животных, изучающие влияние воздействия ТГК на подростков, показали, что эти манипуляции могут оказывать существенное влияние на морфологию и функцию созревание ПФК [18–20].

Кроме того, известно, что каннабиноиды провоцируют высвобождение дофамина (DA) [21], и этот эффект усиливается у лиц с шизофренией или у лиц, имеющих родственников первой степени с шизофренией [22]. В подростковом возрасте дофаминергическая система в ПФК претерпевает временный сдвиг в функциональность, при которой появляется способность дофамина модулировать популяции интернейронов [23]. Следовательно, способность каннабиноидов усиливать передачу сигналов DA может оказывать различное влияние на мозг в процессе развития, в отличие от зрелого мозга, где установлена система дофамина.

Кроме того, сама эндоканнабиноидная система претерпевает онтогенетические изменения в подростковом возрасте, когда экспрессия рецептора CB1 увеличивается с раннего возраста, достигает пиковых значений в начале подросткового возраста и снижается в течение старения [24,25]. Таким образом, подростковый возраст представляет собой период повышенного количества рецептора CB1 (их плотность) и, возможно, функциональность, а это означает, что воздействие каннабиса на мозг в этот период может существенно отличаться от воздействия на зрелый мозг.

Если рассмотреть эти факты вместе, существуют убедительные биологические объяснения того, как воздействие каннабиса в подростковом возрасте может оказать неблагоприятное воздействие на развитие мозга, особенно на ПФК. Однако у большинства подростков, употребляющих каннабис, шизофрения не развивается, что предполагает наличие дополнительных факторов, которые делают мозг подростка высокого риска чрезвычайно чувствительным к воздействию каннабиса. Полиморфизмы специфических генов, такие как внутри генов COMT или AKT1, кажутся вероятными кандидатами [26–28], хотя один полиморфизм вряд ли объяснит эту связь. Выяснение этих факторов должно быть основным направлением текущих исследований.

Куда нас ведут эти знания и как они помогают спорить о каннабисе? Что можно сказать, так это то, что крайние мнения по этому вопросу не коренятся в науке. Существует мало доказательств того, что на уровне населения употребление каннабиса в подростковом возрасте является основным фактором, способствующим развитию психических заболеваний. На самом деле, даже было высказано предположение, что на уровне общества предотвращение употребления каннабиса 3000–4000 подростков может предотвратить появление только одного случая психоза [29]. В то же время имеются свидетельства того, что высокий уровень употребления каннабиса населением может быть крайне неблагоприятным, поэтому аргументы, утверждающие, что каннабис безвреден, в равной степени ошибочны.

Министерство здравоохранения Канады недавно подготовило документ с обзором научных данных о потенциальных выгодах и неблагоприятных последствиях каннабиса для целого ряда заболеваний, в том числе психических заболеваний, для предоставления научно обоснованного сборника для врачей. В идеале документы, подобные этому, будут использоваться для руководства и влияния на политические решения и нормативные предупреждения, касающиеся доступности каннабиса для общественности, а также для определения возраста человека (а также семейной истории и факторов риска) до того, как пациенту предоставят доступ к каннабису. Более того, после установления диагноза шизофрении употребление каннабиса становится явно неблагоприятным и может быть связано с несоблюдением режима приема лекарств [30], ускоренной потерей серого вещества [31] и ухудшением долгосрочного прогноза [32]. Таким образом, независимо от возраста, любого человека с диагнозом шизофрения следует предупредить об этих нетривиальных проблемах, и противопоказанию каннабиса при этом условии следует уделить существенное внимание.

Примечание

1. Mechoulam R, Parker LA. The endocannabinoid system and the brain. Annu Rev Psychol. 2013;64:21–47. [PubMed] []

2. Andréasson S, Allebeck P, Engstrom A, et al. Cannabis and schizophrenia. A longitudinal study of Swedish conscripts. Lancet. 1987;2:1483–6. [PubMed] []

3. Malone DT, Hill MN, Rubino T. Adolescent cannabis use and psychosis: epidemiology and neurodevelopmental models. Br J Pharmacol. 2010;160:511–22. [PMC free article] [PubMed] []

4. D’Souza DC, Sewell RA, Ranganathan M. Cannabis and schizophrenia: human studies. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2009;259:413–31. [PMC free article] [PubMed] []

5. Arseneault L, Cannon M, Witton J, et al. Causal association between cannabis and psychosis: examination of the evidence. Br J Psychiatry. 2004;184:110–7. [PubMed] []

6. D’Souza DC, Perry E, MacDougall L, et al. The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: implications for psychosis. Neuropsychopharmacology. 2004;29:1558–72. [PubMed] []

7. Degenhardt L, Hall W, Lynskey M. Testing hypotheses about the relationship between cannabis use and psychosis. Drug Alcohol Depend. 2003;71:37–48. [PubMed] []

8. Peralta V, Cuesta MJ. Influence of cannabis abuse on schizophrenic psychopathology. Acta Psychiatr Scand. 1992;85:127–30. [PubMed] []

9. Rodriguez-Sanchez JM, Ayesa-Arriola R, Mata I, et al. Cannabis use and cognitive function in first-episode schizophrenia patients. Schizophr Res. 2010;124:142–51. [PubMed] []

10. Skosnik PD, Park S, Dobbs L, et al. Affect processing and positive symptom schizotypy in cannabis users. Psychiatry Res. 2008;157:279–82. [PubMed] []

11. Compton MT, Furman AC, Kaslow NJ. Lower negative symptoms scores among cannabis-dependent patients with schizophreniaspectrum disorders: preliminary evidence from an African American first-episode sample. Schizophr Res. 2004;71:61–4. [PubMed] []

12. Foti DJ, Kotov R, Guey LT, et al. Cannabis use and the course of schizophrenia: 10-year follow-up after first hospitalization. Am J Psychiatry. 2010;167:987–93. [PMC free article] [PubMed] []

13. Hall W. Is cannabis use psychotogenic? Lancet. 2006;367:193–5. [PubMed] []

14. Harkany T, Keimpema E, Barabas K, et al. Endocannabinoid functions controlling neuronal specification during brain development. Mol Cell Endocrinol. 2008;286:S84–90. [PubMed] []

15. Casey BJ, Giedd JN, Thomas KM. Structural and functional brain development and its relation to cognitive development. Biol Psychol. 2000;54:241–57. [PubMed] []

16. Heng L, Beverley JA, Steiner H, et al. Differential developmental trajectories for CB1 cannabinoid receptor expression in limbic/associative and sensorimotor cortical areas. Synapse. 2011;65:278–86. [PMC free article] [PubMed] []

17. Volk DW, Lewis DA. Prefrontal cortical circuits in schizophrenia. Curr Top Behav Neurosci. 2010;4:485–508. [PubMed] []

18. Zamberletti E, Beggiato S, Steardo L, et al. Alterations of prefrontal cortex GABAergic transmission in the complex psychotic-like phenotype induced by adolescent delta-9-tetrahydrocannabinol exposure in rats. Neurobiol Dis. 2014;63:35–47. [PubMed] []

19. Rubino T, Realini N, Braida D, et al. The depressive phenotype induced in adult female rats by adolescent exposure to THC is associated with cognitive impairment and altered neuroplasticity in the prefrontal cortex. Neurotox Res. 2009;15:291–302. [PubMed] []

20. Chadwick B, Dickstein DL, Veuthey T, et al. Adolescent THC exposure induces immediate and long-term alterations in the dendritic branching complexity of medial prefrontal cortical neurons. Soc Neurosci Abstr. 2012;73:11. []

21. Bossong MG, van Berckel BN, Boellaard R, et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol induces dopamine release in the human striatum. Neuropsychopharmacology. 2009;34:759–66. [PubMed] []

22. Kuepper R, Ceccarini J, Lataster J, et al. Delta-9-tetrahydrocannabinol induced dopamine release as a function of psychosis risk: 18F-fallypride positron emission tomography study. PLoS ONE. 2013;8:e70378. [PMC free article] [PubMed] []

23. O’Donnell P. Adolescent maturation of cortical dopamine. Neurotox Res. 2010;18:306–12. [PubMed] []

24. Lee TT, Gorzalka BB. Timing is everything: evidence for a role of corticolimbic endocannabinoid in modulating hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity across developmental periods. Neuroscience. 2012;204:17–30. [PubMed] []

25. Chadwick B, Miller ML, Hurd YL. Cannabis use during adolescent development: suceptibility to psychiatric illness. Front Psychiatry. 2013;4:129. [PMC free article] [PubMed] []

26. van Winkel R, Kahn RS, Linszen DH, et al. Family-based analysis of genetic variation underlying psychosis-inducing effects of cannabis: sibling analysis and proband follow-up. Arch Gen Psychiatry. 2011;68:148–57. [PubMed] []

27. Di Forti M, Iyegbe C, Sallis H, et al. Confirmation that the AKT1 (rs2494732) genotype influences the risk of psychosis in cannabis users. Biol Psychiatry. 2012;72:811–6. [PubMed] []

28. Caspi A, Moffitt TE, Cannon M, et al. Moderation of the effect of adolescent-onset cannabis use on adult psychosis by a functional polymorphism in the catechol-O-methyltransferase gene: longitudinal evidence of a gene X environment interaction. Biol Psychiatry. 2005;57:1117–27. [PubMed] []

29. Hickman M, Vickerman P, MacLeod J, et al. If cannabis caused schizophrenia — How many cannabis users may need to be prevented in order to prevent one case of schizophrenia? England and Wales calculations. Addiction. 2009;104:1856–61. [PubMed] []

30. Miller R, Ream G, McCormack J, et al. A prospective study of cannabis use as a risk factor for non-adherence and treatment dropout in first-episode schizophrenia. Schizophr Res. 2009;113:138–44. [PMC free article] [PubMed] []

31. Rais M, Cahn W, van Haren N, et al. Excessive brain volume loss over time in cannabis-using first-episode schizophrenia patients. Am J Psychiatry. 2008;165:490–6. [PubMed] []

32. Linszen DH, Dingemans PM, Lenior ME. Cannabis abuse and the course of recent-onset schizophrenic disorders. Arch Gen Psychiatry. 1994;51:273–9. [PubMed] []

Оригинальная версия статьи