ТГК против рака молочной железы

ТГК против рака молочной железы

Image
Купить КБД

ТГК в лечении рака молочной железы

Сравнение противоопухолевой активности изолята ТГК и масла каннабиса, содержащего все вещества растения.

Не секрет, что многие больные раком используют каннабис для облегчения боли, усталости, тошноты и других побочных эффектов химиотерапии. Менее известным является тот факт, что обширные доклинические исследования показывают - растительные каннабиноиды, прежде всего тетрагидроканнабинол (ТГК) и каннабидиол (КБД), вызывают противоопухолевые реакции на различных животных моделях рака.

Подавляющее большинство этих доклинических исследований посвящено изучению противораковой активности чистых соединений, главным образом изолятов ТГК. Но медицинские пациенты, употребляющие каннабис, не используют чистый однокомпонентный ТГК для борьбы с раком. Вместо этого они потребляют целые растительные экстракты масла каннабиса, которые содержат сотни соединений, многие из которых также обладают терапевтическими свойствами. Эти препараты доступны в лицензированных диспансерах в штатах, где медицинский каннабис является законным, и в других местах через нерегулируемый черный рынок.

Однако до настоящего времени в нескольких строгих исследованиях анализировалось действие экстрактов каннабиса из цельного растения. Поэтому группа испанских исследователей во главе с Кристиной Санчес из Университета Комплутенсе в Мадриде решила сравнить эффективность чистых изолятов ТГК и экстрактов, богатых ТГК, в серии доклинических экспериментов, посвященных раку молочной железы. Также исследовали эффекты чистого ТГК и масла экстракта конопли, богатой ТГК, когда каждый из них сочетался со стандартными химиотерапевтическими препаратами.

Об их результатах было сообщено в статье 2018 года «Оценка "эффекта антуража": противоопухолевое действие чистого каннабиноида по сравнению с препаратом, применяемым в ботанике, в доклинических моделях рака молочной железы», который был опубликован в журнале «Биохимическая фармакология». Фраза "эффект антуража" в этом контексте относится к синергетическому взаимодействию полного спектра между многочисленными соединениями каннабиса - каннабиноидами, терпенами и флавоноидами, - которые оказывают терапевтическое воздействие, превышающее сумму отдельных компонентов растения.

Спойлер: было показано, что как ТГК, так и масло, богатое ТГК, обладают противоопухолевыми свойствами, но масло работает лучше, чем изолят тетрагидроканнабинола для трех различных подтипов рака молочной железы.

Конопля при лечении рака

"Тройной негативный рак" и каннабис

По оценкам, у каждой восьмой женщины развивается рак молочной железы. Рак молочной железы сложно лечить, потому что есть немного биомаркеров, которые сигнализируют, когда кто-то имеет заболевание, и у многих пациентов проявляется или развивается устойчивость к современным методам лечения. Более того, некоторые специфические виды рака молочной железы плохо поддаются терапии. Эти трудности подчеркивают важность изучения новых методов лечения этого заболевания.

Двумя биомаркерами, часто используемыми для диагностики рака молочной железы, являются гормональные рецепторы (рецептор эстрогена и рецептор прогестерона) и онкоген HER2 (ген, который может превращать нормальную клетку в опухолевую клетку). Но более агрессивное злокачественное новообразование, известное как «тройной негативный рак молочной железы», не экспрессирует гормональные рецепторы или онкоген HER2. Не существует целенаправленной терапии при тройном негативном раке молочной железы, поэтому пациентов лечат жесткими химиопрепаратами, которые без разбора убивают пролиферирующие клетки, независимо от того, раковые они или нет.

Эти три типа рака - гормоночувствительный, HER2 и тройной отрицательный - использовались в качестве моделей для «оценки эффекта окружения».

На всех исследованных моделях рака молочной железы (как in vitro, так и in vivo) экстракт цельного растения был значительно более эффективен в достижении противоопухолевых эффектов, чем однокомпонентный ТГК. Эти результаты в значительной степени соответствовали типу рака и модели. Исследователи проверили соединения в клеточных культурах (чашки Петри) и на моделях грызунов (мыши).

ТГК и гормоночувствительный рак молочной железы

Было обнаружено, что в случае гормоночувствительных клеток рака молочной железы экстракт цельного растения на 15-25% более эффективен, чем один ТГК. На моделях живых животных у изолята ТГК не наблюдалось значительного противоопухолевого ответа, в отличие от экстракта всего растения, который обладал выраженным противоопухолевым эффектом. Тестирование на лабораторных животных является необходимым шагом к установлению эффективности конкретного клинического лечения.

Когда каннабиноидные препараты добавляли в тамоксифен, стандартное лекарственное средство для химиотерапии, в клеточную пластинку, комбинированная терапия была примерно на 20-25% более эффективной, чем одна химиотерапия. Но эти результаты не были воспроизведены в испытаниях на живых животных. Важно отметить, что каннабиноиды также не оказывали негативного влияния на эффективность химиотерапии. Это говорит о том, что использование каннабиса в качестве дополнительного средства для лечения распространенных побочных эффектов химиотерапии, таких как тошнота и потеря аппетита, не помешает способности химиотерапии уничтожать раковые клетки.

По-видимому, при гормоночувствительном раке молочной железы ТГК оказывает воздействие через взаимодействие с каннабиноидным рецептором CB2. Активация рецептора CB2 получила значительное внимание из-за его способности лечить заболевания, избегая психоактивного эффекта, опосредованного каннабиноидным рецептором CB1, который также активирует ТГК. Когда ТГК связывается с CB1, он вызывает чувство опьянения, связанное с употреблением конопли.

Рак и ТГК

ТГК и HER2-положительный рак молочной железы

Было обнаружено, что экстракт цельного растения является значительно более сильным, чем изолированный ТГК, для HER2-позитивных клеток рака молочной железы. Как ТГК, так и экстракт конопли показали противоопухолевые эффекты, когда эксперимент был воспроизведен на мышах. Кроме того, они оба усиливали противоопухолевые эффекты лапатиниба, стандартного химиотерапевтического препарата при раке молочной железы HER2.

Как и в случае гормоночувствительного рака молочной железы, было показано, что противоопухолевый эффект ТГК в экспериментах с HER2-положительным раком молочной железы опосредуется каннабиноидным рецептором CB2. Опубликованный в Трудах Национальной академии наук, последующий доклад Кристины Санчес и других испанских ученых отметил, что рецепторы HER2 и CB2 часто находятся в одном и том же точном месте на клетках.

CB2 фактически соединяется с HER2 - образуя так называемый димер - и эта димеризация связана с плохим результатом лечения рака молочной железы. Отчет PNAS проливает новый свет на противораковый механизм действия THC: когда тетрагидроканнабинол связывается с рецептором CB2, он расщепляет димер CB2-HER2, вызывая цепную реакцию сигналов, которая завершается регрессией опухоли.

ТГК и тройной отрицательный рак молочной железы

Тройной негатив, подтип рака молочной железы с наихудшим прогнозом, как правило, плохо реагирует на химиотерапию. Но испанская группа обнаружила, что ТГК и богатое тетрагидроканнабинолом масло каннабиса дают надежду на улучшение результатов лечения этого высокоагрессивного рака. Опять же, экстракт всего растения оказался более эффективным, чем один ТГК, в снижении жизнеспособности раковых клеток in vitro, а также в модельных исследованиях на мышах.

Существует несколько других примеров, когда комбинация растительных каннабиноидов и стандартных химиотерапевтических агентов вызывала повышенный противоопухолевый ответ, который превышал эффективность любой из этих химиотерапий. Фаза 2 клинического испытания проверила прочность Sativex, равной смеси THC и CBD, в сочетании с темозоломидом, «золотым стандартом» химиотерапии при раке головного мозга, и результаты были положительными.

Больных раком часто лечат несколькими лекарственными препаратами, чтобы создать лечение, которое может поражать несколько целей. «Хотя современные лекарства в основном основаны на использовании чистых соединений, которые имеют единственные цели, - пишут испанские ученые, - становится все более очевидным, что для таких сложных заболеваний, как рак, многоцелевые подходы могут быть более эффективными».

Результаты испанского исследования, наряду с убедительными данными других исследователей, свидетельствуют о многообещающем будущем целых растительных экстрактов масла конопли и многоцелевой терапии рака. Но западная медицинская система и ее типичные процедуры разработки лекарств не способствуют утверждению сложных растительных препаратов в качестве многоцелевых лекарственных средств - отчасти потому, что выяснить точный механизм действия, когда задействованы многочисленные соединения, гораздо сложнее, чем изучение одно-молекулярного фармацевтического препарата.

Небольшое заключение

Тот факт, что изолят ТГК и экстракт конопли эффективен для снижения жизнеспособности опухоли, является поистине новаторским и должен стать стимулом для развития нетоксичных методов лечения рака молочной железы на основе каннабиноидов.

Испанские исследователи утверждают, что каннабиноидная терапия особенно перспективна при опухолях, поскольку «до настоящего времени не было открыто никаких явных резистентных к каннабису опухолей». «Учитывая, как различаются подтипы рака, а также тот факт, что каннабиноиды не влияют на жизнеспособность нетрансформированных клеток при концентрациях, которые они убивают опухолевые клетки, заманчиво предположить, что эти соединения выполняют важные, но пока не идентифицированные, клеточные функции».

Испанское исследование рака молочной железы подчеркивает важность эффекта антуража, демонстрируя, что экстракт конопли, содержащий полный спектр компонентов более эффективен, чем чистый ТГК.

Ученые подчеркивают, что препарат на основе экстракта всего растения «ни в коем случае не снижает противоопухолевой эффективности любого из стандартных методов лечения». Это хорошая новость для больных раком, которые используют каннабис для борьбы с побочными побочными эффектами химиотерапии. Каннабис является безопасной дополнительной терапией для лечения боли и тошноты, а также для стимуляции аппетита. И это также может повысить эффективность стандартного химиотерапевтического лечения, сделав химиотерапию более эффективной - требуя более низких и менее токсичных доз - при использовании в сочетании с каннабисом.

Небольшой факт

Интересное открытие испанского исследования рака молочной железы относится к не совсем понятной роли терпенов, которые придают конопле свой характерный запах. Ученые создали «терпеновый коктейль», состоящий из пяти наиболее известных терпенов в экстракте масла конопли: бета-кариофиллен, альфа-гумулен, неролидол, линалоол и бета-пинен. Однако при добавлении к изоляту ТГК этот терпеновый коктейль не увеличивал противоопухолевую эффективность одно-молекулярного каннабиноида. Это может означать, что смешивание нескольких терпенов с чистым ТГК не может адекватно воссоздать свойства экстракта масла каннабиса полного спектра. Или может быть так, что другие соединения в масляном экстракте ответственны за усиление противоракового воздействия ТГК.

Авторы отмечают, что весь экстракт растительного масла каннабиса, использованный в исследовании, также содержал измеримые количества каннабигерола (CBG) и тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA - «сырая» форма THC). CBG продемонстрировал эффективность против рака толстой кишки на доклинических моделях, и известно, что THCA взаимодействует с PPAR (ядерным) рецептором, который опосредует апоптоз (гибель клеток) в линиях раковых клеток. Комбинация всех этих соединений может потребоваться для достижения противоопухолевого ответа, наблюдаемого в испанском исследовании рака молочной железы.

Примечание

  • Blasco-Benito S, Moreno E, Seijo-Vila M, Tundidor I, Andradas C, Caffarel MM, Caro-Villalobos M, Urigüen L, Diez-Alarcia R, Moreno-Bueno G, Hernández L, Manso L, Homar-Ruano P, McCormick PJ, Bibic L, Bernadó-Morales C, Arribas J, Canals M, Casadó V, Canela EI, Guzmán M, Pérez-Gómez E, Sánchez C. Therapeutic targeting of HER2-CB2R heteromers in HER2-positive breast cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Feb 26;116(9):3863-3872. doi: 10.1073/pnas.1815034116.
  • Blasco-Benito, S.; Seijo-Vila, M.; Caro-Villalobos, M.; Tundidor, I.; Andradas, C.; García-Taboada, E.; Wade, J.; Smith, S.; Guzmán, M.; Pérez-Gómez, E.; Gordon, M.; Sánchez, C. Appraising the “Entourage Effect”: Antitumor Action of a Pure Cannabinoid versus a Botanical Drug Preparation in Preclinical Models of Breast Cancer. Biochem. Pharma. 2018, 157, 285.
  • Bray, F.; Ferlay, J.; Soerjomataram, I.; Siegel, R. L.; Torre, L. A.; Jemal, A. Cancer Statistics, 2018. Ca-Cancer J. Clin. 2018, 68, 394.
  • Caffarel, M. M.; Andradas, E.; Perez-Gomez, M.; Guzmán, M.; Sánchez, C. Cannabinoids: a New Hope for Breast Cancer Therapy? Cancer Treat. Rev. 2012, 38, 911.
  • Campos, A. C.; Fogaca, M. V.; Sacarante, F. F.; Joca, S. R. L.; Sales, A. J.; Gomes, F. V.; Sonego, A. B.; Rodrigues, N. S.; Galve-Roperh, I.; Guimaraes, F. S. Plastic and Neuroprotective Mechanisms Involved in the Therapeutic Effects of Cannabidiol in Psychiatric Disorders. Front. Pharmacol. 2017, 8, 269.
  • ElSohly, M.; Waseem, G. Handbook of Cannabis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2014, pp. 3.
  • Harbeck, N.; Gnant, M. Breast Cancer, Lancet, 2017, 389, 1134.14
  • Ligresti, A.; De Petrocellis, L.; Di Marzo, V. From Phytocannabinoids to Cannabinoid Receptors and Endocannabinoids: Pleiotropic Physiological and Pathological Roles Through Complex Pharmacology. Physiol. Rev. 2016, 96, 1593.
  • Ligresti, A.; Moriello, A. S. K.; Starowicz, I.; Matias, S. P.; De Petrocellis, L.; Laezza, C.; Portella, G.; Bifulco, M.; Di Marzo, V. Antitumor Activity of Plant Cannabinoids with Emphasis of the Effect of Cannabidiol on Human Breast Carcinoma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 1375.
  • McPartland, J. M.; Russo, E. B. Handbook of Cannabis, Oxford University Press, Oxford, United Kingdom, 2014, pp. 280.
  • Russnes, H. G.; Lingjaerde, O. C.; Borresen-Dale, A. L.; Caldas, C. Breast Cancer Molecular Stratification: From Intrinsic Subtypes to Integrative Clusters. Am. J. Pathol. 2017, 187, 2152
  • Russo, E. B. Beyond Cannabis: Plants and the Endocannabinoid System. Trends in Pharmcol. Sci. 2016, 37, 594.
  • Russo, E. B. Taming THC: Potential Cannabis Synergy and Phytocannabinoid-Terpenoid Entourage Effect. Br. J. Pharmacol. 2011, 163, 1344.
  • Schwarz, R.; Ramer, R.; Hinz, B. Targeting the Endocannabinoid System as a Potential Antticancer Approach. Drug Metab. Rev. 2018, 50, 26.
  • Siegel, R. L.; Miller, K. D.; Jemal, A. Cancer Statistics, 2018. Ca-Cancer J. Clin. 2018, 68, 7.
  • Velasco, G.; Sánchez, C.; Guzmán, M. Towards the Use of Cannabinoids as Antitumor Agents. Nat. Rev. Cancer 2012, 12, 436.
  • World Health Organization. Global Health Observatory. Geneva: World Health Organization; 2018. Who.int/gho/database/en/.