Рецепторы и сигнальные пути для КБД

Рецепторы и сигнальные пути для КБД

Image
Купить КБД

КБД рецепторы

Краткое описание статьи

Каннабидиол (CBD, КБД) является вторым по распространенности компонентом растения каннабис и, как известно, имеет эффекты, отличные от Δ9-тетрагидроканнабинола (THC, ТГК). Многие исследования, анализирующие эффекты CBD, пришли к выводу, что этому веществу не хватает психотомиметических эффектов, приписываемых THC. Однако было показано, что КБД оказывает широкий спектр эффектов при беспокойстве, воспалении, невропатической боли и эпилепсии. В настоящее время считается, что CBD воздействует на разные цели, и, следовательно, считается, что эффекты каннабидиола связаны с множеством молекулярных механизмов действия - GPCR и ионные каналы, причем двумя основными мишенями являются рецептор серотонина 5-HT1A и TRPV1 катионнй канал.

Считается, что КБД нацелен на рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), такие как каннабиноидные и опиоидные рецепторы. Другие исследования предполагают роль дополнительных GPCR и ионных каналов в качестве мишеней CBD. В настоящее время клиническая эффективность каннабидиола полностью не изучена. Доказательства, полученные из рандомизированных клинических испытаний, моделей in vitro и in vivo, а также реальных наблюдений, поддерживают мнение об использовании CBD в качестве варианта лекарственного лечения тревожности, невропатии и многих других заболеваний.

Вступление

На текущий момент известны следующие эффекты КБД: улучшает двигательную активность, [2] влияет на депрессию, [3] проявляет противоопухолевую активность in vitro и in vivo, [4] оказывает противовоспалительное действие за счет снижения синтеза провоспалительных цитокинов, [5] улучшает липидные и гликемические параметры при диабете 2 типа, [6] и уменьшает воспаление в поджелудочной железе на модели мышей с диабетом 1 типа. [7] Интересное исследование на людях показало, что однократная высокая доза CBD снижает нейронную активность в лимбических и паралимбических областях мозга. Это привело исследователей к выводу, что каннабидиол обладает анксиолитическим действием. [8] Эти результаты согласуются с исследованием [9], в котором такая же высокая доза CBD была оптимально эффективной для индукции анксиолитических эффектов в имитационном тесте публичных выступлений. Наконец, в ряде исследований сообщается, что CBD может уменьшить тревожность и психозоподобные эффекты, наблюдаемые после приема ТГК, и ослабить эмоциональные нарушения, связанные с однократной высокой дозой THC (статья Freeman et al, 2019). [10]

ТГК и КБД обладают антиоксидантными свойствами, что связано с их общей химической структурой. Гидроксильные группы и двойные связи, присутствующие в обеих молекулах, способствуют увеличению их наивысшего значения занимаемой молекулярной орбитали (ВЗМО); более высокие значения HOMO указывают на более высокую способность молекулы отдавать электрон, что делает THC и CBD мощными антиоксидантными молекулами. [11] Более того, исследования с использованием циклической вольтамперометрии и системы, основанной на реакции фентона, показали, что CBD может снижать токсичность гипероксида в нейронах, стимулированных глутаматом. Антиоксидантный эффект каннабидиола, оцененный на культурах кортикальных нейронов крыс, не зависел от присутствия 500 нмоль / л селективного антагониста каннабиноидных рецепторов CB1 SR-141716A в препарате для лечения ишемического повреждения in vitro и был выше, чем эффект других антиоксидантов, таких как α-токоферол и аскорбат, в тестах на токсичность AMPA / каинатных рецепторов. [12] В соответствии с этими выводами, Hacke и коллег, [13] сообщили, что антиоксидантная активность ТГК и КБД в чистых и смешанных растворах была сопоставима с таковой у хорошо известных антиоксидантов, таких как аскорбиновая кислота (AA), ресвератрол (Resv) и (-)- эпигаллокатехин‐3‐галлат (EGCG).

Считается, что большинство эффектов, связанных с CBD, опосредовано его агонистическими свойствами в отношении рецепторов 5-HT1A [14] и TRPV1 [15] (рисунок 1).

Каннабидиол

Рисунок 1. Рецепторы для CBD. Каннабидиол имеет множество молекулярных целей внутри клетки. Он действует как антагонист каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2; однако некоторые из каннабиноид-опосредованных эффектов, приписываемых CBD, могут быть связаны с его способностью ингибировать деградацию эндоканнабиноидов через фермент FAAH. Это, в свою очередь, увеличивает уровни эндоканнабиноидов, вызывая активацию рецепторов, в основном анандамидом. Полный агонизм рецепторов 5-HT1A серотонина и каналов TRPV1 отвечает за анксиолитический и анальгетический эффекты у животных. Частичный агонизм дофаминовых рецепторов D2 может объяснять влияние каннабидиола на обработку эмоциональной памяти вентральным гиппокампом. Полный агонизм аденозиновых рецепторов A1 может иметь положительное влияние на сердечную аритмию и ишемические / реперфузионные поражения миокарда. Отрицательная аллостерическая модуляция MOR является важной особенностью CBD в борьбе со злоупотреблением опиоидными наркотиками и рецидивами. Агонизм внутриклеточных рецепторов PPARγ вызывает изменения в транскрипции генов и отвечает за положительное влияние КБД на метаболизм глюкозы и жирных кислот как у животных, так и у людей. CBD оказывает общее ингибирующее действие на натриевые и кальциевые каналы, оказывая модулирующее действие на электрический потенциал мембраны; это предполагает, что CBD является потенциальным терапевтическим средством для лечения эпилепсии. CBD, каннабидиол; A1, рецептор аденозина 1; ENT, равновесный переносчик нуклеотидов; AEA, анандамид; 2-AG, 2-арахидоноилэтаноламид; EMT, эндоканнабиноидный мембранный переносчик; 5-HT1A, рецептор 5-гидрокситриптамина 1A; TRPV1, временный рецепторный потенциал ваниллоида 1; D2, рецептор допамина 2; GPR55, рецептор 55, связанный с G-белком; MOR, µ опиоидный рецептор; PPARγ, гамма-рецептор, активируемый пролифератором пероксисом; CB1, каннабиноидный рецептор 1 типа; CB2, каннабиноидный рецептор 2 типа.

Эндоканнабиноидная система (ЭКС)

Ранние исследования по изучению целей CBD были сосредоточены на системе каннабиноидных рецепторов. Эта система состоит из двух основных рецепторов (CB1 и CB2) их эндогенных лигандов (в основном, арахидоноилэтаноламид - AEA; и 2-арахидоноилглицерин - 2-AG) и ферментов, ответственных за синтез, обратный захват и разложение эндоканнабиноидов (амидциролаза жирных кислот и моноацилглицероллипаза - FAAH и MAGL соответственно). [17] Рецепторы CB1 в основном распределены в центральной нервной системе, тогда как рецепторы CB2 в основном присутствуют в периферических нервных окончаниях и иммунных клетках, хотя данные показывают, что этот рецептор экспрессируется в стволе головного мозга (более подробный обзор см. В Di Marzo et al. , 2004). [17] В отличие от других нейротрансмиттеров, которые синтезируются и хранятся в везикулах, эндоканнабиноиды синтезируются по требованию, после активации нейронов, в постсинаптических окончаниях Са2+зависимым образом и активируют пресинаптические каннабиноидные рецепторы Gi/0. Этот молекулярный механизм представляет собой модель ретроградного сигнального механизма, ответственного за долгосрочную депрессию стимулирующих глутаматергических нейронов и контроль краткосрочной и долгосрочной пластичности нейронов. [18]

Первоначальные исследования молекулярных фармакологических свойств КБД показали, что он нацелен на систему каннабиноидных рецепторов. Было обнаружено, что этот каннабиноид замещает связывание меченных радиоактивным изотопом CB1 и CB2 агонистов каннабиноидных рецепторов ([3H]CP55940 and [3H] R‐(+)‐WIN55212, соответственно) со значением Ki 120,2 нмоль/л для рецептора CB1 и 100 нмоль/л для рецептора CB2  [19] (см. статью Pertwee, RG; 2008 - [20]). Кроме того, CBD снижает эффективность и действенность передачи сигналов 2-AG и Δ9-THC в клетках, гетерологично (HEK 293A) или эндогенно (STHdhQ7/Q7) экспрессирующих рецепторы CB1. [21] Каннабидиол также проявляет антагонистическую активность в отношении каннабиноидных рецепторов CB1 и CB2, поскольку вызывает сдвиги вправо на кривых зависимости ответа от дозы с CP55940‐ и R‐(+)‐WIN55212 в анализах активности G-белка с мембранами из клеток CHO, экспрессирующих эти рецепторы, и из мозга мыши. [22] В экспериментах, проведенных с мембранами мозга, средние значения KB CBD для антагонизма CP55940- и R‐(___)‐WIN55212-индуцированной стимуляции связывания [35S]GTPγS с этими мембранами составляют 79 и 138 нмоль/л, соответственно. Оба значительно ниже значения Ki КБД для его вытеснения [3H]CP55940 от конкретных участков связывания  на этих мембранах. [20] Наконец, Pertwee et al, [23] показали, что CBD проявляет антагонистическую активность в отношении каннабиноидных рецепторов при электрически вызванных сокращениях изолированного семявыносящего протока мыши.

Важно отметить, что модулирующие эффекты, которые каннабидиол оказывает на психотомиметические действия ТГК в центральной нервной системе [10], могут происходить из его негативной аллостерической модуляции рецепторов CB1, как сообщается Laprairie et al. [21] Чтобы еще больше усилить эту молекулярную связь между THC и CBD, Hudson et al [24] показали, что CBD обращает вспять связанные с THC побочные эффекты из-за ингибирования THC-опосредованного фосфорилирования ERK в вентральном гиппокампе (vHipp) крыс Sprague Dawley. Кроме того, используя тест открытого поля, авторы наблюдали различные эффекты ТГК и КБД на тревожное поведение. Совместное введение THC и CBD вызывало значительный анксиолитический эффект, при этом крысы проводили значительно больше времени в центральной зоне по сравнению с группами, получавшими раствор и THC, что позволяет предположить, что совместное введение intra-vHipp THC / CBD оказывает противоположное влияние на тревожность по сравнению с THC. Более того, блокада передачи сигналов MEK1–2 дозозависимо блокирует анксиогенные эффекты intra-vHipp ТГК, что согласуется с его способностью предотвращать активацию intra-vHipp pERK1–2.

Помимо каннабиноидных рецепторов, КБД также нацелен на эндоканнабиноидную систему. Было обнаружено, что CBD ингибирует активность FAAH, основного фермента, участвующего в гидролизе анандамида. [15] Кроме того, способность каннабидиола ингибировать гидролиз и обратный захват AEA вызывает увеличение концентрации доступных эндогенных каннабиноидов для связывания ими соответствующих рецепторов. Эти данные подтверждаются исследованиями Maione et al. [25], в которых обнаружено повышение уровня 2-AG в вентромедиальном PAG (по оценке микродиализа) после микроинъекции 3 нмоль CBD. Поскольку анандамид является основным агонистом эндогенного рецептора CB1, это предполагает косвенное влияние КБД на каннабиноидные рецепторы из-за увеличения уровней эндогенных AEA. Это может объяснить некоторые из опосредованных каннабиноидами эффектов, приписываемых каннабидиолу, хотя было показано, что он является антагонистом рецепторов каннабиноидов. [22] Например, CBD снижает воспаление в модели остеоартрита на крысах, [26] в модели аллергического контактного дерматита [27] и в модели экспериментально воспаленного эксплантата ткани толстой кишки человека [28]; противовоспалительные эффекты могут быть заблокированы селективными антагонистами рецепторов CB2. Кроме того, исследование Maione et al, [25] показало, что CBD, введенный в вентролатеральную PAG, вызывает антиноцицепцию, которая может быть заблокирована селективным антагонистом рецептора CB1, AM 251. Эти исследования предполагают агонистическую активность CBD, которая может быть связана с его способностью к подавляют активность FAAH и тем самым повышают уровень анандамида. Интересное наблюдение было сделано Massi et al [29], которые обнаружили, что обработка in vivo мышей CBD заметно усиливала активность фермента FAAH и снижала уровни AEA в образцах опухолей. Эти дифференциальные эффекты КБД на ферментативную активность FAAH могут быть связаны с различиями в тканевых уровнях FAAH или разными методами оценки ферментативной активности.

В исследовании изучалось влияние каннабидиола после прямой микроинъекции в вентролатеральный PAG и было обнаружено, что это привело к снижению скорости активации ВКЛ и ВЫКЛ клеток в ростральном вентромедиальном мозговом веществе (RVM) и его ближайшем нижерасположенном нейронном контуре, участвующем в нисходящей модуляции боли. [25] Эти эффекты были максимальными при 3 нмоль CBD и подавлялись селективными антагонистами каннабиноида CB1 (AM 251), аденозина A1 (DPCPX) и TRPA1 (AP18), но не рецепторов TRPV1 (5'-йод-резинифератоксин). [25] Эти результаты подтверждают идею о том, что CBD функционирует, задействуя несколько целей (Таблица 1).

Рецепторы КБД (таблица 1)

Цели CBD Эффект Эксперементы\Результаты Ссылка
CB1 рецептор Антагонист CBD снижает активность THC и 2-AG в анализе связывания GTPγS в мембранах мозга мышей [22]
Отрицательный аллостерический модулятор CBD аллостерически снижает передачу сигналов рецептора CB1 в клетках HEK 293A [21]
CB2 рецептор Антагонист CBD снижает эффективность агониста рецептора, WIN55212, в анализе GTPγS с мембранами из клеток CHO, сверхэкспрессирующих рецепторы CB2 [22]
FAAH Ингибитор CBD ингибирует гидролиз [14C]‐AEA hydrolysis (IC50 < 100 µmol/L) в N18TG2 клеточных мембран  [15]
GPR55 Антагонист CBD снижает эффективность агониста CP55940 при концентрациях нмоль / л в анализе GTPγS с мембранами из клеток, сверхэкспрессирующих GPR55. [82]
5‐HT1A Агонист

CBD замещает связывание [3H]8‐OH‐DPAT и увеличивает активность G-белка в клетках CHO, сверхэкспрессирующих человеческий рецептор 5‐HT1A.

[14]
Анксиолитические свойства

CBD увеличивает расстояние, пройденное в тесте открытого поля на мышиной модели депрессии (OBX); это блокируется селективным антагонистом рецептора 5‐HT1A, WAY100635. CBD увеличивает потребление сахарозы в тесте предпочтения сахарозы и высвобождение глутамата, согласно исследованиям микродиализа.

[83]
Анальгезия

Аннулирование CBD-опосредованной анальгезии селективным антагонистом рецептора 5‐HT1A, WAY 100135, в тесте филаментов фон Фрея

[36]
Рецептор допамина D2 Частичный агонист CBD ингибирует связывание меченного радиоактивным изотопом домперидона с рецепторами D2 с константами диссоциации 11 нмоль / л на рецепторах дофамина D2High и 2800 нмоль / л на рецепторах дофамина D2Low в мембранах полосатого тела крыс [38]
Аденозиновый рецептор A1 Агонист CBD вызывает антиаритмические эффекты против I / R-индуцированных аритмий у крыс; это блокируется антагонистом аденозиновых рецепторов A1 DPCPX [45]
Аденозиновый рецептор A2A Агонист

Лечение с CBD (1 мг / кг) одновременно снижает TNFα у мышей, зараженных LPS; это блокируется предварительной обработкой антагонистом аденозного рецептора A2A ZM 241385 (10 мг / кг, внутрибрюшинно)

[43]
MOR и DOR Аллостерический модулятор

CBD ускоряет диссоциацию [3H]DAMGO из MOR и [3H]‐NTI из DOR, вызванную 10 мкмоль / л налоксона или 10 мкмоль / л налтриндола, соответственно, в ткани коры головного мозга самцов крыс Wistar (по данным исследований кинетического связывания)

[47]
TRPV1 Агонист CBD увеличивает уровни цитозольного кальция в той же степени, что и полный агонист капсаицина в клетках HEK 293, сверхэкспрессирующих человеческий рецептор TRVR1. [15]
CBD снижает давление на отпускников в тесте на само введение кокаина; это притупляется капсазепином, антагонистом рецептора TRPV1 [62]
Натриевые каналы Ингибитор CBD подавляет токи hNav1,1-1,7 (IC50 1,9-3,8 мкмоль / л). Электрофизиология с фиксацией напряжения в клетках HEK-293 и iPSC нейронах показывает, что CBD преимущественно стабилизирует состояния инактивированных каналов Nav. [63]
Кальциевые каналы Подавление каналов L-типа

Методы патч-зажима показывают, что CBD ингибирует каналы Ca2+ L-типа (IC50 0,1 мкмоль / л) в миоцитах крыс.

[65]
Двунаправленный эффект на уровни Ca2 +

Митохондрион-специфичный датчик Ca2+, Rhod-FF, показывает, что CBD снижает уровни [Ca2+]i  в условиях высокой возбудимости, но вызывает повышение в базальных условиях в первичных культурах нейронов гиппокампа.

[66]
PPARγ рецептор Агонист CBD вызывает реактивный глиоз в первичных астроглиальных культурах крыс; это значительно притупляется селективным антагонистом рецепторов PPARγ, GW9662. [72]
Противовоспалительный CBD снижает скатывание лейкоцитов и адгезию к эндотелию в модели воспаления с инъекцией MIA у крыс [26]
Антиоксидант CBD снижает токсичность гипероксида в нейронах, стимулированных глутаматом (по оценке с помощью циклической вольтамперометрии и системы на основе реакции Фентона); это не изменяется антагонистами каннабиноидных рецепторов [12]

GPR55

Предполагается, что GPR55 является третьим каннабиноидным рецептором, ответственным за некоторые эффекты, приписываемые каннабиноидам, которые, по-видимому, не опосредуются рецепторами CB1 или CB2. [30] Ryberg et al. [22] показали, что агонисты каннабиноидных рецепторов, такие как CP55940, HU210 и Δ9‐THC, могут связываться и передавать сигнал в гетерологичных клетках, экспрессирующих FLAG-меченый GPR55 человека. Как и его активность в отношении рецепторов CB1 или CB2, [22] КБД, по-видимому, действует как антагонист GPR55. [31] Каннабидиол снижает эффективность агониста CP55940 при концентрациях нмоль/л в анализе GTPγS с мембранами из клеток, сверхэкспрессирующих GPR55. [30]

Чтобы изучить эффекты in vivo, был использован синтетический региоизомер каннабидиола, названный аномальным каннабидиолом (Abn-CBD); Введение Abn-CBD вызывает сосудорасширяющий эффект, снижает артериальное давление, не оказывает каких-либо психотомиметических эффектов [32] и показало, что это вещество может быть мощным инструментом для лечения некоторых симптомов болезни Паркинсона. [33] Кроме того, Abn-CBD обладает антикаталептическим действием, которое блокируется CBD, подтверждая агонистско-антагонистическую активность этих двух молекул в GPR55. [33]

Рецепторы 5‐HT1A

Одной из основных предполагаемых молекулярных мишеней CBD является рецептор серотонина 5‐HT1A. Russo et al, (2005) [14] показали, что в гетерологичных клетках, экспрессирующих рецептор 5‐HT1A, CBD вызывает дозозависимое смещение связывания [3H]8‐OH‐DPAT, селективного агониста 5‐HT1A и при высокой дозе был способен индуцировать устойчивое связывание [35S]GTPγS, поддерживая агонистическую активность КБД в отношении этого рецептора. [14] Чтобы еще больше укрепить представление о том, что каннабидиол взаимодействует с ортостерическим местом связывания 5‐HT1A рецепторов, селективный антагонист NAN-190 был использован в анализе цАМФ, который оценивал процент ингибирования стимулированных форсколином уровней цАМФ в клетках СНО. И 5-HT, и CBD снижали процентное содержание AMP, стимулированного форсколином, в клетках, и это снижение блокировалось NAN-190. Это свидетельствует о том, что NAN-190 конкурирует с 5-HT или CBD за ортостерическое место связывания рецептора 5-HT1A.

Поведенческие исследования, изучающие участие рецептора 5‐HT1A, показали, что КБД увеличивает процент времени, которое крысы проводят в лабиринте Elevated Plus Maze. [34] Этот ответ был подобен другим известным анксиолитическим веществам, таким как AEA и его аналог ACEA, [35] и включал активацию 5‐HT1A в дорсолатеральном PAG, что предполагалось обращением анксиолитических эффектов в присутствии селективного антагониста рецептора 5‐HT1A , WAY‐100635. [34] Кроме того, исследование, посвященное оценке антидепрессивных эффектов CBD, показало, что повышенная вертикальная двигательная активность грызунов притупляется антагонистом рецептора 5‐HT1A, WAY 100635. [2] КБД также может усиливать эффекты 8-OH-DPAT, агонист селективного 5‐HT1A рецептора в двигательной активности. [2] Это подтверждает участие рецептора 5‐HT1A в антидепрессивных эффектах каннабидиола.

Также изучили антиаллодинические эффекты CBD. Исследование с использованием модели нейропатической боли на крысах с диабетом, вызванным стрептозотоцином, показало, что CBD способен ослаблять механическую аллодинию; это блокировалось WAY 100135, селективным антагонистом рецептора 5‐HT1A, но не AM 251 или AM 630, селективными антагонистами рецептора CB1 и CB2, соответственно. [36] В еще одном исследовании использовалась другая модель нейропатической боли, невропатии, вызванной паклитакселом, и было показано, что CBD может ослаблять механическую аллодинию. Последний эффект блокировался селективным антагонистом рецептора 5‐HT1A WAY 100635, но не антагонистом CB₁, SR141716, или антагонистом CB₂, SR144528. [37] Вместе эти исследования показывают, что многие эффекты CBD опосредуются активацией рецептора 5‐HT1A в центральной и периферической нервной системе, регулирующей возбудимость нейронов и высвобождение нейромедиаторов.

Дофаминовые рецепторы

CBD был предложен в качестве частичного агониста дофаминовых рецепторов D2, поскольку он ингибирует связывание меченного радиоактивным изотопом домперидона с рецепторами D2 с константами диссоциации 11 нмоль / л для рецепторов допамина D2High (рецепторы допамина D2 в состоянии высокого сродства) и 2800 нмоль / л для допамина D2Low рецепторы (рецепторы дофамина D2 в состоянии низкого сродства) в мембранах полосатого тела крыс. [38] Посредством молекулярного моделирования рецепторов D2 и D3 в комплексе с каннабидиолом и галоперидолом, Stark et al, [39] показали, что CBD может более благоприятно связываться с рецепторами допамина D3 (по сравнению с рецепторами D2) и, вероятно, действует как частичный агонист этого рецептора.

Хотя каннабиноиды не действуют непосредственно на дофаминовые рецепторы, они изменяют передачу сигналов дофамина в головном мозге. Вентральный гиппокамп (VHipp) отвечает за передачу эмоционально релевантной контекстуальной информации в мезолимбическую дофаминергическую систему, тем самым контролируя количество дофамина, выделяемого в вентро-тегментальной области (VTA). Было показано, что системная или интра-VHipp инъекция WIN55,212-2 (агониста рецептора CB1) увеличивает активность дофаминергических нейронов VTA и частоту разрывов, снижает недофаминергическую активность нейронов VTA и вызывает отток дофамина непосредственно в оболочку прилежащего ядра. Эти эффекты были отменены SR141716A (антагонист рецептора CB1). Было показано, что ТГК и КБД по-разному контролируют состояния активности дофамина и обработку эмоциональной памяти из-за их противоположного воздействия на молекулярные сигнальные пути, лежащие в основе шизофрении. [40], [42]

Аденозиновые рецепторы

КБД, наряду с ТГК, ингибирует обратный захват аденозина с IC50 124 нмоль / л, действуя как конкурентные ингибиторы уравновешивающего переносчика нуклеотидов на клетках микроглии EOC-20; это увеличивает содержание эндогенного аденозина, доступного для активации аденозинового рецептора. [43] Кроме того, лечение CBD (1 мг / кг) значительно снижает фактор некроза опухоли (TNFα) у мышей, зараженных липополисахаридами (LPS); это было заблокировано предварительной обработкой селективным антагонистом рецептора аденозина A2A, ZM 241385 (10 мг / кг, внутрибрюшинно). [43] Роль аденозиновых рецепторов A2A в качестве мишеней CBD была подтверждена Ribeiro et al, [44], которые обнаружили, что CBD-опосредованные противовоспалительные эффекты были отменены антагонистом рецептора A2A, ZM 241385, в модели острого повреждения легких на мышах.

В другом контексте было показано, что CBD оказывает антиаритмическое действие против I/R-индуцированных аритмий у крыс, и это блокируется антагонистом аденозинового рецептора A1 DPCPX, [45] указывая на то, что КБД может активировать более одного типа рецепторов аденозина.

Опиоидные рецепторы

Идея о том, что каннабиноиды могут оказывать модулирующее действие на опиоидные рецепторы, была изначально постулирована Vaysse et al, [46], где они показали, что Δ9-THC снижает связывание [3H] дигидроморфина с MOR из-за уменьшения количества мест связывания. Согласно их результатам, взаимодействие Δ9-THC с опиоидными рецепторами происходит неконкурентным образом, скорее всего, действуя как отрицательный аллостерический модулятор. Исследования Kathmann et al, [47] показывают, что и ТГК, и КБД в концентрации 30 мкмоль / л ведут себя как отрицательные аллостерические модуляторы MOR и δ опиоидных рецепторов (DOR), поскольку они ускоряют диссоциацию [3H]‐DAMGO (pEC50 = 4,67 и 4,38 для THC и CBD соответственно) и [3H] -налтриндол (pEC50 = 5,00 и 4,10 для THC и CBD, соответственно) из MOR и DOR в анализах связывания смещения с использованием кортикальных мембран головного мозга крысы. ТГК увеличивает диссоциацию [3H]‐DAMGO в 2 раза; каннабидиол заметно увеличил диссоциацию, по крайней мере, в 12 раз. [47]

Исследование Viudez-Martínez et al, [48] показало, что введение CBD приводит к снижению экспрессии гена MOR среди других генов; это привело авторов к предположению, что CBD может быть ответственным за снижение усиливающих свойств, мотивации и рецидивов потребления этанола в парадигме выбора двух бутылок (TBC) у мышей. Этот экспериментальный подход очень полезен для измерения вызванной стрессом ангедонии у мышей, использующих сахарозу в качестве поощрения в одной из бутылочек, в отличие от воды в другой. [49] Он использует тот факт, что грызуны естественно и жадно потребляют сладкую пищу и выборочно пьют раствор сладкого напитка, когда им предоставляется свободный выбор из двух бутылок как раствора сахарозы, так и обычной воды. Однако при воздействии на модели депрессии, вызванной стрессом, грызуны пили подслащенную воду, а не обычную воду. [50], [51], [52] Таким образом, используя эту модель, Виудес-Мартинес и др., [48] обнаружили, что CBD (60 и 120 мг / кг / день, внутрибрюшинно) снижает потребление этанола и снижает предпочтение выбора двух бутылочек у мышей C57BL / 6J. Кроме того, CBD значительно снизил потребление этанола и количество эффективных ответов при пероральном самостоятельном введении этанола. Параллельно с этим они обнаружили, что CBD значительно снижает экспрессию гена Oprm1, среди других генов, что привело авторов к выводу, что каннабидол снижает усиливающие свойства, мотивацию и рецидив для этанола.

В этом контексте Hurd [53] пролил некоторый свет на важность CBD как потенциального инструмента для лечения расстройства, связанного с употреблением опиоидов (OUD), указав, что CBD не приносит пользы [54] и как таковой имеет ограниченный потенциал неправильного использования. Кроме того, CBD оказывает заметное положительное влияние на лечение тревожности [55] и расстройств сна, [56] основных поведенческих особенностей наркомании, а также нейропротекторный эффект [57], что делает его безопасным для использования в высоких дозах для лечения различных состояний. [58] Обладая таким фармакологическим профилем, CBD может обеспечить сильное альтернативное лечение для подавления поведения, связанного с поиском наркотиков, и обуздания текущего кризиса злоупотребления опиоидами.

Благодаря его модулирующей активности в отношении эндоканнабиноидной системы, тесному взаимодействию между каннабиноидной и опиоидной системами, его анксиолитическим свойствам и отсутствию психостимулирующих эффектов, CBD может быть мощным инструментом при лечении злоупотребления наркотиками и синдрома отмены. Для более полного обзора потенциала CBD в лечении наркозависимости см. Hurd et al (2015). [59]

Ионные каналы

Предлагаемой wtkm. для CBD является Транзиторный рецепторный потенциал ваниллоида 1 (TRPV1) (также известный как рецептор VR1). Исследование Bisogno et al, [15] показало, что каннабидиол может вытеснять капсаицин из рецептора TRPV1 и повышать внутриклеточные уровни Ca2+ в той же степени, что и полный агонист капсаицина в гетерологичных клетках, сверхэкспрессирующих TRVR1, что позволяет предположить, что он действует как агонист этого рецептора.

Каналы TRP, принадлежащие к подсемейству V типа 2 (TRPV2) и подсемейству A типа 1 (TRPA1), также участвуют в качестве потенциальных цели КБД в модуляции гиперактивности нейронов. [60] Электроэнцефалографическая (ЭЭГ) оценка активности мозга показала, что КБД в дозе 60 мг / кг оказывает противосудорожное действие на мышиной модели индукции судорог. [61] Интересно, что CBD увеличивал латентность приступов и сокращал их продолжительность при внутрибрюшинном введении, и эти эффекты были отменены SB 366791, AM 251 и AM 630, селективными антагонистами рецепторов TRPV1, CB1 и CB2, соответственно. [61] Это предполагает участие дополнительных целей за пределами рецепторов канала TRPV1, таких как эндоканнабиноидная система, в противосудорожных и противоэпилептических эффектах CBD. [61]

В исследовании с использованием нескольких моделей самостоятельного введения кокаина ученые оценили эффекты широкого спектра кокаина (0,031, 0,0625, 0,125, 0,25, 0,5 и 1 мг / кг / вливание) и CBD (3,10, 20, и 40 мг / кг, внутрибрюшинно) дозы на кокаин-опосредованное поведение вознаграждения. Использование различных протоколов введения кокаина, таких как график фиксированного соотношения 1 (FR1 - усиление кокаином после 1 попытки самостоятельного введения) или прогрессивного отношения (PR - увеличение потребности в ответе на введение кокаина по сравнению с последовательными попытками самоуправления) усиление, в сочетании с микродиализом in vivo с анализами высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) для оценки уровней дофамина в головном мозге, было показано, что системное введение 20 мг / кг КБД дозозависимо ингибирует самовведение кокаина; это было заблокировано AM 630, WAY100135 и капсазепином (селективными антагонистами рецепторов CB2, 5‐HT1A и TRPV1 соответственно), демонстрируя, что мишени за пределами TRPV1 активируют эффекты CBD. [62] Кроме того, они показали, что КБД, введенный в дозе 20 мг / кг, ослабляет вызванный кокаином дофамин в прилежащем ядре, что позволяет предположить, что CBD играет важную роль в контроле реакции мозга на кокаин и последующего поведения поиска наркотиков, вызванного потреблением наркотиков. [62]

Вместе эти исследования показывают, что CBD оказывает модулирующее действие в разных дозах (3,10, 20 и 40 мг / кг) и путях введения (внутрипретитонеальный, подкожный), которые в основном зависят от его агонистической активности в отношении рецепторов TRPV1 и 5‐HT1A. [14], [15] Хотя оба рецептора ответственны за несколько опосредованных CBD действий, другие мишени также могут быть вовлечены в различные эффекты, приписываемые CBD, и требуют дальнейшего изучения.

В дополнение к каналам TRPV, CBD также задействует натриевые и кальциевые каналы. CBD подавляет токи hNav1.1-1.7 с 5‐HT1A 1,9-3,8 мкмоль / л в клетках HEK-293 и в нейронах iPSC за счет преимущественной стабилизации инактивированных каналов Nav. [63] Влияние CBD на биофизические свойства, такие как текучесть мембран и проводимость натриевых каналов, может быть причиной его положительных результатов при лечении эпилепсии и других синдромов гиперактивности. [64] CBD также ингибирует каналы Ca2+ L-типа с IC50 0,1 мкмоль / л (это было обнаружено с помощью методов патч-кламп в миоцитах крыс). [65] Используя митохондрион-специфический датчик Ca2+ (Rhod-FF, AM), было показано, что CBD снижает уровни [Ca2+] i в состояниях высокой возбудимости и увеличивает уровни [Ca2+]i в контрольных состояниях в клетках первичной культуры гиппокампа. [66] Модулирующие свойства КБД на Na+ и Ca2+ каналах могут иметь большое влияние на возбудимость нейронов. Натриевые токи в периферических нейронах в основном отвечают за сенсорные афферентные стимулы, которые достигают центральной нервной системы. [67] Если каннабидиол может контролировать часть афферентных стимулов, исходящих с периферии, анальгетические эффекты, о которых сообщают Phillpot et al и Ward et al [26], [68], могут быть связаны с этой способностью CBD контролировать возбудимость мембран.

PPARγ

Гамма-рецептор активаторов пролиферации пероксисом (PPARγ), тесно связан с метаболизмом глюкозы и передачей сигналов инсулина в скелетных мышцах и печени. [69] Тиазолидиндионы - это препараты, повышающие чувствительность к инсулину, которые широко используются для лечения диабета 2 типа с целью улучшения метаболического профиля пациентов. [70] Некоторые тиазолидиндионы, такие как розиглитазол и пиоглитазол, являются агонистами PPARγ и стимулируют транскрипцию генов, регулирующих инсулин и жирные кислоты, что приводит к восстановлению гликемического профиля у мышей db / db. [71]

Было показано, что CBD обладает агонистической активностью в отношении PPARγ, что может объяснять опосредованное CBD улучшение липидных и гликемических параметров при диабете 2 типа. [6] Блокада PPARγ селективным антагонистом, GW9662, значительно ослабила эффекты CBD на реактивный глиоз в первичных астроглиальных культурах крыс. [72] Более того, агонизм PPARγ с помощью КБД может быть привлекательным терапевтическим инструментом при болезни Альцгеймера (БА). Существует значительный объем доказательств, показывающих эффективность агонистов PPARγ, таких как пиоглитазол, [73] в улучшении патологии, связанной с заболеванием, и улучшении обучения и памяти на животных моделях БА. Недавние клинические испытания показали значительное улучшение памяти и когнитивных функций у пациентов с БА, получавших розиглитазон. [74] Важно подчеркнуть, что в дополнение к CBD эндогенные каннабиноиды, такие как анандамид и 2-AG, также могут активировать PPARγ и вызывать противовоспалительные реакции. [75]

Выводы и перспективы

Потенциал Каннабидиола как терапевтического средства обусловлен множеством механизмов его действия. Этот широкий спектр фармакологической активности лежит в основе воздействия CBD на тревожность, депрессию, боль, память, метаболизм и многое другое. Одной из потенциальных новых целей являются гетеромеры GPCR, макромолекулярный комплекс, состоящий по крайней мере из двух функциональных рецепторных единиц (протомеров) с биохимическими свойствами, которые явно отличаются от свойств его отдельных компонентов. Существует три критерия для гетеромеров G-белка в нативных тканях:

  • (а) компоненты гетеромера должны колокализоваться и физически взаимодействовать;
  • (b) Гетеромеры должны проявлять свойства, отличные от свойств протомеров;
  • (c) Разрушение гетеромера должно приводить к потере специфических свойств гетеромера. [76]

КБД является аллостерическим модулятором DOR [47], и сообщалось о гетеромерах между каннабиноидными рецепторами DOR и CB1. [77] Кроме того, было показано, что MOR взаимодействует с каннабиноидными рецепторами CB1. [22], [47], [78], [79], [80], [81] Следовательно, можно предположить, что CBD может оказывать некоторые из своих эффектов через гетеромеры MOR-CB1. Будущие исследования могут установить, что гетеромер MOR-CB1 является мишенью CBD.

Хотя важно осознавать полезные эффекты каннабидиола, еще важнее понимать, что это не чудодейственный препарат, который можно эффективно использовать при любой из вышеперечисленных патологий или состояний. В то время как фармакодинамические свойства этого вещества пока только описываются, необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы лучше охарактеризовать фармакокинетические свойства CBD, а также подобрать правильную дозировку и способы введения для каждого конкретного состояния. Помимо этого, необходимо проанализировать преимущества совместного приема с другими веществами (особенно с морфином в контексте обезболивающего) и возникают ли вредные побочные эффекты от хронического лечения CBD.

Сокращения

2‐AG - 2 Arachidonoylglycerol
5‐HT1A - 5‐hydroxytryptamine 1A receptor
[3H]8‐OH‐DPAT - 7‐(Dipropylamino)‐5,6,7,8‐tetrahydronaphthalen‐1‐ol
AEA - Anandamide
AM 251 - 1‐(2,4‐Dichlorophenyl)‐5‐(4‐iodophenyl)‐4‐methyl‐N‐(1‐piperidyl)pyrazole‐3‐carboxamide
AM 630 - 1‐[2‐(Morpholin‐4‐yl)ethyl]‐2‐methyl‐3‐(4‐methoxybenzoyl)‐6‐iodoindole
BHK - Клеточная линия почек детеныша хомяка
BRET - Биолюминесцентный резонансный перенос энергии
CB1 - Каннабиноидный рецептор 1
CB2 - Каннабиноидный рецептор 2
CBD - Каннабидиол
CHO - Линия клеток яичника китайского хомячка
CP 55940 - 2‐[(1R,2R,5R)‐5‐Hydroxy‐2‐(3‐hydroxypropyl)cyclohexyl]‐5‐(2‐methyloctan‐2‐yl)phenol
D2 - Дофаминовый рецептор 2
DAMGO - [D‐Ala2, N‐MePhe4, Gly‐ol]‐enkephalin
dlPAG - dorsolateral periaqueductal gray
DPCPX - 8‐Cyclopentyl‐1,3‐dipropylxanthine
EEG - Электроэнцефалограмма
EMT - Эндоканнабиноидный мембранный переносчик
FAAH - Амид гидролаза жирных кислот
GPCR - Рецептор, связанный с G-белком
GPR55 - G-протеиновый рецептор 55
GTPγS - Guanosine triphosphate gamma S
HEK 293 - эмбриональная почка человека 293 клетки
HU 210 - (6aR,10aR)‐9‐(hydroxymethyl)‐6,6‐dimethyl‐3‐(2‐methyloctan‐2‐yl)‐6H,6aH,7H,10H,10aH‐benzo[c]isochromen‐1‐ol
LPI - Lysophosphatidylinositol
M3 - Мускариновый рецептор 3
MAGL - Monoacyl glycerol lipase
MIA - Monoiodoacetate
MTT - 3‐(4,5‐dimethylthiazol‐2‐yl)‐2,5‐diphenyltetrazolium bromide
OBX - модель депрессии на мышах с обонятельной бульбэктомией
PLA - Phospholipase A
PPARγ - Гамма рецептор активаторов пролиферации пероксисом
PTZ - pentylenetetrazole
rCBF - региональный мозговой кровоток
RVM - rostroventral medulla
SB 366791 - 4'‐Chloro‐3‐methoxycinnamanilide
SR 141716 - N‐(Piperidin‐1‐yl)‐5‐(4‐chlorophenyl)‐1‐(2,4‐dichlorophenyl)‐4‐methyl‐1H‐pyrazole‐3‐carboxamide hydrochloride
SR 144528 - 5‐(4‐Chloro‐3‐methylphenyl)‐1‐[(4‐methylphenyl)methyl]‐N‐[(1S,2S,4R)‐1,3,3‐trimethylbicyclo[2.2.1]hept‐2‐yl]‐1H‐pyrazole‐3‐carboxamide
THC - Δ9‐tetrahydrocanabinol
TRPA1 - переходный рецепторный потенциал анкирин 1
TRPV1 - переходный рецепторный потенциал ванилоид 1
vmPAG - ventromedial periaqueductal gray
VR1 - Vanilioid receptor 1
WAY 100635 - N‐[2‐[4‐(2‐Methoxyphenyl)‐1‐piperazinyl]ethyl]‐N‐2‐pyridinylcyclohexanecarboxamide maleate
WIN 55212 - (R)‐(+)‐[2,3‐Dihydro‐5‐methyl‐3‐(4‐morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2,3‐de]‐1,4‐benzoxazin‐6‐yl]‐1‐naphthalenylmethanone mesylate

Ссылки

1. Mechoulam R. Marihuana chemistry. Science. 1970;168(3936):1159–1166. 10.1126/science.168.3936.1159 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

2. Espejo‐Porras F, Fernández‐Ruiz J, Pertwee RG, Mechoulam R, García C. Motor effects of the non‐psychotropic phytocannabinoid cannabidiol that are mediated by 5‐HT1A receptors. Neuropharmacology. 2013;75:155–163. 10.1016/j.neuropharm.2013.07.024 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Shoval G, Shbiro L, Hershkovitz L, et al. Prohedonic effect of cannabidiol in a rat model of depression. Neuropsychobiology. 2016;73(2):123–129. 10.1159/000443890 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Fisher T, Golan H, Schiby G, et al. In vitro and in vivo efficacy of non‐psychoactive cannabidiol in neuroblastoma. Curr Oncol. 2016;23(2):S15–S22. 10.3747/co.23.2893 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Juknat A, Kozela E, Kaushansky N, Mechoulam R, Vogel Z. Anti‐inflammatory effects of the cannabidiol derivative dimethylheptyl‐cannabidiol ‐ studies in BV‐2 microglia and encephalitogenic T cells. J Basic Clin Physiol Pharmacol. 2016;27(3):289–296. 10.1515/jbcpp-2015-0071 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Jadoon KA, Ratcliffe SH, Barrett DA, et al. Efficacy and safety of cannabidiol and tetrahydrocannabivarin on glycemic and lipid parameters in patients with type 2 diabetes: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled, placebo‐controlled, Parallel Group Pilot Study.Diabetes Care. 2016;39(10):1777–1786. 10.2337/dc16-0650 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Lehmann C, Fisher NB, Tugwell B, Szczesniak A, Kelly M, Zhou J. Experimental cannabidiol treatment reduces early pancreatic inflammation in type 1 diabetes. Clin Hemorheol Microcirc. 2016;64(4):655–662. 10.3233/CH-168021 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Crippa JADS, Zuardi AW, Garrido GEJ, et al. Effects of cannabidiol (CBD) on regional cerebral blood flow. Neuropsychopharmacology. 2004;29(2):417–426. 10.1038/sj.npp.1300340 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Linares IM, Zuardi AW, Pereira LC, et al. Cannabidiol presents an inverted U‐shaped dose‐response curve in a simulated public speaking test. Rev Bras Psiquiatr. 2019;41(1):9–14. 10.1590/1516-4446-2017-0015 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Freeman AM, Petrilli K, Lees R, et al. How does cannabidiol (CBD) influence the acute effects of delta‐9‐tetrahydrocannabinol (THC) in humans? A systematic review. Neurosci Biobehav Rev. 2019;107:696–712. Published online September 30, 2019. 10.1016/j.neubiorev.2019.09.036 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Borges RS, Batista J, Viana RB, et al. Understanding the molecular aspects of tetrahydrocannabinol and cannabidiol as antioxidants. Molecules. 2013;18(10):12663–12674. 10.3390/molecules181012663 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Hampson AJ, Grimaldi M, Lolic M, Wink D, Rosenthal R, Axelrod J. Neuroprotective antioxidants from marijuana. Ann N Y Acad Sci. 2000;899:274–282. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10863546 [Abstract] [Google Scholar]

13. Hacke ACM, Lima D, de Costa F, et al. Probing the antioxidant activity of Δ9‐tetrahydrocannabinol and cannabidiol in Cannabis sativa extracts. Analyst. 2019;144(16):4952–4961. 10.1039/c9an00890j [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Russo EB, Burnett A, Hall B, Parker KK. Agonistic properties of cannabidiol at 5‐HT1a receptors. Neurochem Res. 2005;30(8):1037–1043. 10.1007/s11064-005-6978-1 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Bisogno T, De Petrocellis L, Mechoulam R, et al. Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br J Pharmacol. 2001;134(4):845–852. 10.1038/sj.bjp.0704327 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Campos AC, Moreira FA, Gomes FV, del Bel EA, Guimarães FS. Multiple mechanisms involved in the large‐spectrum therapeutic potential of cannabidiol in psychiatric disorders. Philos Trans R Soc B Biol Sci. 2012;367(1607):3364–3378. 10.1098/rstb.2011.0389 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov. 2004;3(9):771–784. 10.1038/nrd1495 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Castillo PE, Younts TJ, Chávez AE, Hashimotodani Y. Endocannabinoid signaling and synaptic function. Neuron. 2012;76(1):70–81. 10.1016/j.neuron.2012.09.020 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

19. MacLennan SJ, Reynen PH, Kwan J, Bonhaus DW. Evidence for inverse agonism of SR141716A at human recombinant cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Br J Pharmacol. 1998;124(4):619–622. 10.1038/sj.bjp.0701915 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9‐tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9‐tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153(2):199–215. 10.1038/sj.bjp.0707442 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Laprairie RB, Bagher AM, Kelly MEM, Denovan‐Wright EM. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. Br J Pharmacol. 2015;172(20):4790–4805. 10.1111/bph.13250 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Thomas A, Baillie GL, Phillips AM, Razdan RK, Ross RA, Pertwee RG. Cannabidiol displays unexpectedly high potency as an antagonist of CB1 and CB2 receptor agonists in vitro. Br J Pharmacol. 2007;150(5):613–623. 10.1038/sj.bjp.0707133 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Pertwee RG, Ross RA, Craib SJ, Thomas A. (‐)‐Cannabidiol antagonizes cannabinoid receptor agonists and noradrenaline in the mouse vas deferens. Eur J Pharmacol. 2002;456(1–3):99–106. 10.1016/s0014-2999(02)02624-9 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Hudson R, Renard J, Norris C, Rushlow WJ, Laviolette SR. Cannabidiol counteracts the psychotropic side‐effects of Δ‐9‐tetrahydrocannabinol in the ventral hippocampus through bidirectional control of ERK1‐2 phosphorylation. J Neurosci. 2019;39(44):8762–8777. 10.1523/JNEUROSCI.0708-19.2019 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Maione S, Piscitelli F, Gatta L, et al. Non‐psychoactive cannabinoids modulate the descending pathway of antinociception in anaesthetized rats through several mechanisms of action. Br J Pharmacol. 2011;162(3):584–596. 10.1111/j.1476-5381.2010.01063.x [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Philpott HT, OʼBrien M, McDougall JJ. Attenuation of early phase inflammation by cannabidiol prevents pain and nerve damage in rat osteoarthritis. Pain. 2017;158(12):2442–2451. 10.1097/j.pain.0000000000001052 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Petrosino S, Verde R, Vaia M, Allarà M, Iuvone T, Di Marzo V. Anti‐inflammatory properties of cannabidiol, a nonpsychotropic cannabinoid, in experimental allergic contact dermatitis. J Pharmacol Exp Ther. 2018;365(3):652–663. 10.1124/jpet.117.244368 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Couch DG, Tasker C, Theophilidou E, Lund JN, O’Sullivan SE. Cannabidiol and palmitoylethanolamide are anti‐inflammatory in the acutely inflamed human colon. Clin Sci. 2017;131(21):2611–2626. 10.1042/CS20171288 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Massi P, Valenti M, Vaccani A, et al. 5‐Lipoxygenase and anandamide hydrolase (FAAH) mediate the antitumor activity of cannabidiol, a non‐psychoactive cannabinoid. J Neurochem. 2008;104(4):1091–1100. 10.1111/j.1471-4159.2007.05073.x [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Ross RA. The enigmatic pharmacology of GPR55. Trends Pharmacol Sci. 2009;30(3):156–163. 10.1016/j.tips.2008.12.004 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Whyte LS, Ryberg E, Sims NA, et al. The putative cannabinoid receptor GPR55 affects osteoclast function in vitro and bone mass in vivo. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106(38):16511–16516. 10.1073/pnas.0902743106 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Adams MD, Earnhardt JT, Martin BR, Harris LS, Dewey WL, Razdan RK. A cannabinoid with cardiovascular activity but no overt behavioral effects. Experientia. 1977;33(9):1204–1205. 10.1007/bf01922330 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Celorrio M, Rojo‐Bustamante E, Fernández‐Suárez D, et al. GPR55: a therapeutic target for Parkinson’s disease? Neuropharmacology. 2017;125:319–332. 10.1016/j.neuropharm.2017.08.017 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Campos AC, Guimarães FS. Involvement of 5HT1A receptors in the anxiolytic‐like effects of cannabidiol injected into the dorsolateral periaqueductal gray of rats. Psychopharmacology. 2008;199(2):223–230. 10.1007/s00213-008-1168-x [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Moreira FA, Aguiar DC, Guimarães FS. Anxiolytic‐like effect of cannabinoids injected into the rat dorsolateral periaqueductal gray. Neuropharmacology. 2007;52(3):958–965. 10.1016/j.neuropharm.2006.10.013 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Jesus CHA, Redivo DDB, Gasparin AT, et al. Cannabidiol attenuates mechanical allodynia in streptozotocin‐induced diabetic rats via serotonergic system activation through 5‐HT1A receptors. Brain Res. 2019;1715:156–164. 10.1016/j.brainres.2019.03.014 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Ward SJ, McAllister SD, Kawamura R, Murase R, Neelakantan H, Walker EA. Cannabidiol inhibits paclitaxel‐induced neuropathic pain through 5‐HT 1A receptors without diminishing nervous system function or chemotherapy efficacy. Br J Pharmacol. 2014;171(3):636–645. 10.1111/bph.12439 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Seeman P. Cannabidiol is a partial agonist at dopamine D2High receptors, predicting its antipsychotic clinical dose. Transl Psychiatry. 2016;6(10):e920 10.1038/tp.2016.195 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Stark T, Di Bartolomeo M, Di Marco R, et al. Altered dopamine D3 receptor gene expression in MAM model of schizophrenia is reversed by peripubertal cannabidiol treatment. Biochem Pharmacol. 2020;177:114004 10.1016/j.bcp.2020.114004 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Hudson R, Rushlow W, Laviolette SR. Phytocannabinoids modulate emotional memory processing through interactions with the ventral hippocampus and mesolimbic dopamine system: implications for neuropsychiatric pathology. Psychopharmacology. 2018;235(2):447–458. 10.1007/s00213-017-4766-7 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Cheer JF, Wassum KM, Heien MLAV, Phillips PEM, Wightman RM. Cannabinoids enhance subsecond dopamine release in the nucleus accumbens of awake rats. J Neurosci. 2004;24(18):4393–4400. 10.1523/JNEUROSCI.0529-04.2004 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Bhattacharyya S, Morrison PD, Fusar‐Poli P, et al. Opposite effects of delta‐9‐tetrahydrocannabinol and cannabidiol on human brain function and psychopathology. Neuropsychopharmacology. 2010;35(3):764–774. 10.1038/npp.2009.184 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci USA. 2006;103(20):7895–7900. 10.1073/pnas.0511232103 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Ribeiro A, Ferraz‐de‐Paula V, Pinheiro ML, et al. Cannabidiol, a non‐psychotropic plant‐derived cannabinoid, decreases inflammation in a murine model of acute lung injury: role for the adenosine A2A receptor. Eur J Pharmacol. 2012;678(1–3):78–85. 10.1016/j.ejphar.2011.12.043 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Gonca E, Darıcı F. The effect of cannabidiol on ischemia/reperfusion‐induced ventricular arrhythmias: the role of adenosine A1 receptors. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2015;20(1):76–83. 10.1177/1074248414532013 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Vaysse PJ, Gardner EL, Zukin RS. Modulation of rat brain opioid receptors by cannabinoids. J Pharmacol Exp Ther. 1987;241(2):534–539. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3033219 [Abstract] [Google Scholar]

47. Kathmann M, Flau K, Redmer A, Tränkle C, Schlicker E. Cannabidiol is an allosteric modulator at mu‐ and delta‐opioid receptors. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2006;372(5):354–361. 10.1007/s00210-006-0033-x [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

48. Viudez‐Martínez A, García‐Gutiérrez MS, Navarrón CM, et al. Cannabidiol reduces ethanol consumption, motivation and relapse in mice. Addict Biol. 2018;23(1):154–164. 10.1111/adb.12495 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

49. Liu M‐Y, Yin C‐Y, Zhu L‐J, et al. Sucrose preference test for measurement of stress‐induced anhedonia in mice. Nat Protoc. 2018;13(7):1686–1698. 10.1038/s41596-018-0011-z [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Sobrian SK, Marr L, Ressman K. Prenatal cocaine and/or nicotine exposure produces depression and anxiety in aging rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2003;27(3):501–518. 10.1016/S0278-5846(03)00042-3 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Zhou Q‐G, Hu Y, Wu D‐L, et al. Hippocampal telomerase is involved in the modulation of depressive behaviors. J Neurosci. 2011;31(34):12258–12269. 10.1523/JNEUROSCI.0805-11.2011 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

52. Goshen I, Kreisel T, Ben‐Menachem‐Zidon O, et al. Brain interleukin‐1 mediates chronic stress‐induced depression in mice via adrenocortical activation and hippocampal neurogenesis suppression. Mol Psychiatry. 2008;13(7):717–728. 10.1038/sj.mp.4002055 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Hurd YL. Cannabidiol: swinging the marijuana pendulum from “Weed” to medication to treat the opioid epidemic. Trends Neurosci. 2017;40(3):124–127. 10.1016/j.tins.2016.12.006 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

54. Katsidoni V, Anagnostou I, Panagis G. Cannabidiol inhibits the reward‐facilitating effect of morphine: involvement of 5‐HT1A receptors in the dorsal raphe nucleus. Addict Biol. 2013;18(2):286–296. 10.1111/j.1369-1600.2012.00483.x [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Blessing EM, Steenkamp MM, Manzanares J, Marmar CR. Cannabidiol as a potential treatment for anxiety disorders. Neurotherapeutics. 2015;12(4):825–836. 10.1007/s13311-015-0387-1 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

56. Shannon S, Lewis N, Lee H, Hughes S. Cannabidiol in anxiety and sleep: a large case series. Perm J. 2019;23:18–41. 10.7812/TPP/18-041 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

57. Machado Bergamaschi M, Helena Costa Queiroz R, Waldo Zuardi A, Alexandre S, Crippa J. Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent. Curr Drug Saf. 2011;6(4):237–249. 10.2174/157488611798280924 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Iffland K, Grotenhermen F. An update on safety and side effects of cannabidiol: a review of clinical data and relevant animal studies. Cannabis Cannabinoid Res. 2017;2(1):139–154. 10.1089/can.2016.0034 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Hurd YL, Yoon M, Manini AF, et al. Early phase in the development of cannabidiol as a treatment for addiction: opioid relapse takes initial center stage. Neurotherapeutics. 2015;12(4):807–815. 10.1007/s13311-015-0373-7 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

60. Iannotti FA, Hill CL, Leo A, et al. Nonpsychotropic plant cannabinoids, cannabidivarin (CBDV) and cannabidiol (CBD), activate and desensitize transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) channels in vitro: potential for the treatment of neuronal hyperexcitability. ACS Chem Neurosci. 2014;5(11):1131–1141. 10.1021/cn5000524 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Vilela LR, Lima IV, Kunsch ÉB, et al. Anticonvulsant effect of cannabidiol in the pentylenetetrazole model: pharmacological mechanisms, electroencephalographic profile, and brain cytokine levels. Epilepsy Behav. 2017;75:29–35. 10.1016/j.yebeh.2017.07.014 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Galaj E, Bi G‐H, Yang H‐J, Xi Z‐X. Cannabidiol attenuates the rewarding effects of cocaine in rats by CB2, 5‐HT1A and TRPV1 receptor mechanisms. Neuropharmacology. 2020;167:107740 10.1016/j.neuropharm.2019.107740 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

63. Ghovanloo M‐R, Shuart NG, Mezeyova J, Dean RA, Ruben PC, Goodchild SJ. Inhibitory effects of cannabidiol on voltage‐dependent sodium currents. J Biol Chem. 2018;293(43):16546–16558. 10.1074/JBC.RA118.004929 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

64. Gaston TE, Szaflarski JP. Cannabis for the treatment of epilepsy: an update. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018;18(11):73 10.1007/s11910-018-0882-y [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Ali RM, Al Kury LT, Yang K‐HS, et al. Effects of cannabidiol on contractions and calcium signaling in rat ventricular myocytes. Cell Calcium. 2015;57(4):290–299. 10.1016/j.ceca.2015.02.001 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

66. Ryan D, Drysdale AJ, Lafourcade C, Pertwee RG, Platt B. Cannabidiol targets mitochondria to regulate intracellular Ca2+ levels. J Neurosci. 2009;29(7):2053–2063. 10.1523/JNEUROSCI.4212-08.2009 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

67. de Lera Ruiz M, Kraus RL. Voltage‐gated sodium channels: structure, function, pharmacology, and clinical indications. J Med Chem. 2015;58(18):7093–7118. 10.1021/jm501981g [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Ward SJ, Ramirez MD, Neelakantan H, Walker EA. Cannabidiol prevents the development of cold and mechanical allodynia in paclitaxel‐treated female C57Bl6 mice. Anesth Analg. 2011;113(4):947–950. 10.1213/ANE.0b013e3182283486 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Janani C, Ranjitha Kumari BD. PPAR gamma gene – a review. Diabetes Metab Syndr Clin Res Rev. 2015;9(1):46–50. 10.1016/j.dsx.2014.09.015 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

70. Mooradian AD, Chehade J, Thurman JE. The role of thiazolidinediones in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Treat Endocrinol. 2002;1(1):13–20. 10.2165/00024677-200201010-00002 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Moore GB, Chapman H, Holder JC, et al. Differential regulation of adipocytokine mRNAs by rosiglitazone in db/db mice. Biochem Biophys Res Commun. 2001;286(4):735–741. 10.1006/bbrc.2001.5460 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Esposito G, Scuderi C, Valenza M, et al. Cannabidiol reduces Aβ‐induced neuroinflammation and promotes hippocampal neurogenesis through PPARγ involvement. PLoS One. 2011;6(12):e28668 10.1371/journal.pone.0028668 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Yan Q, Zhang J, Liu H, et al. Anti‐inflammatory drug therapy alters beta‐amyloid processing and deposition in an animal model of Alzheimer’s disease. J Neurosci. 2003;23(20):7504–7509. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12930788 [Europe PMC free article] [Abstract] [Google Scholar]

74. Landreth G, Jiang Q, Mandrekar S, Heneka M. PPARgamma agonists as therapeutics for the treatment of Alzheimer’s disease. Neurotherapeutics. 2008;5(3):481–489. 10.1016/j.nurt.2008.05.003 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

75. O’Sullivan SE. Cannabinoids go nuclear: evidence for activation of peroxisome proliferator‐activated receptors. Br J Pharmacol. 2007;152(5):576–582. 10.1038/sj.bjp.0707423 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Gomes I, Ayoub MA, Fujita W, Jaeger WC, Pfleger KDG, Devi LA. G protein‐coupled receptor heteromers. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2016;56(1):403–425. 10.1146/annurev-pharmtox-011613-135952 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

77. Sierra S, Gupta A, Gomes I, et al. Targeting cannabinoid 1 and delta opioid receptor heteromers alleviates chemotherapy‐induced neuropathic pain. ACS Pharmacol Transl Sci. 2019;2(4):219–229. 10.1021/acsptsci.9b00008 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

78. Ugur M, Derouiche L, Massotte D. Heteromerization modulates mu opioid receptor functional properties in vivo. Front Pharmacol. 2018;9:1–10. 10.3389/fphar.2018.01240 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

79. Manduca A, Lassalle O, Sepers M, et al. Interacting cannabinoid and opioid receptors in the nucleus accumbens core control adolescent social play. Front Behav Neurosci. 2016;10:1–17. 10.3389/fnbeh.2016.00211 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Rios C, Gomes I, Devi LA. mu opioid and CB1 cannabinoid receptor interactions: reciprocal inhibition of receptor signaling and neuritogenesis. Br J Pharmacol. 2006;148(4):387–395. 10.1038/sj.bjp.0706757 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Hojo M, Sudo Y, Ando Y, et al. Mu‐opioid receptor forms a functional heterodimer with cannabinoid CB receptor: electrophysiological and FRET assay analysis. J Pharmacol Sci. 2008;108(3):308–319. 10.1254/jphs.08244FP [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Harding SD, Sharman JL, Faccenda E, et al. The IUPHAR/BPS Guide to PHARMACOLOGY in 2018: updates and expansion to encompass the new guide to IMMUNOPHARMACOLOGY. Nucleic Acids Res. 2018;46(D1):D1091–D1106. 10.1093/nar/gkx1121 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Alexander SPH, Christopoulos A, Davenport AP, et al. THE CONCISE GUIDE TO PHARMACOLOGY 2019/20: G protein‐coupled receptors. Br J Pharmacol. 2019;176(Suppl):S21–S141. 10.1111/bph.14748 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

84. Alexander SPH, Mathie A, Peters JA, et al. THE CONCISE GUIDE TO PHARMACOLOGY 2019/20: ion channels. Br J Pharmacol. 2019;176(S1):S142–S228. 10.1111/bph.14749 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, et al. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol. 2007;152(7):1092–1101. 10.1038/sj.bjp.0707460 [Europe PMC free article] [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Linge R, Jiménez‐Sánchez L, Campa L, et al. Cannabidiol induces rapid‐acting antidepressant‐like effects and enhances cortical 5‐HT/glutamate neurotransmission: role of 5‐HT1A receptors. Neuropharmacology. 2016;103:16–26. 10.1016/j.neuropharm.2015.12.017 [Abstract] [CrossRef] [Google Scholar]

Оригинальная версия статьи