Обезболивающая эффективность каннабиноидов

Обезболивающая эффективность каннабиноидов

Image
Купить КБД

Механизмы обезболивающего действия каннабиноидов

Активация каннабиноидных рецепторов

Эффекты агонистов каннабиноидных рецепторов в центральной нервной системе (ЦНС) включают нарушение психомоторного поведения, нарушение кратковременной памяти, интоксикацию, стимуляцию аппетита, противорвотные эффекты и антиноцицептивные действия. Применение природных или синтетических агонистов каннабиноидных рецепторов показало терапевтическую ценность для ряда важных медицинских состояний, включая боль (особенно при боли невропатического происхождения), беспокойство, глаукому, тошноту, рвоту, мышечные спазмы и истощающие заболевания.

Что касается боли, то хорошо известно, что агонисты каннабиноидных рецепторов обладают антиноцицептивным и антигипералгезирующим действием на периферическом и центральном (спинальном и супраспинальном) уровнях, что было продемонстрировано на моделях острой и хронической боли. Каннабиноидные рецепторы и эндоканнабиноиды присутствуют в болевых цепях от периферических сенсорных нервных окончаний до мозга. Агонисты каннабиноидных рецепторов модулируют ноцицептивные пороги, регулируя активность нейронов, но они также снимают боль, воздействуя на не нервные ткани. Рецептор CB1 участвует в ослаблении синаптической передачи, и часть периферического анальгетического эффекта эндоканнабиноидов можно отнести к нейрональному механизму, действующему через рецепторы CB1, экспрессируемые первичными афферентными нейронами. Однако недавние исследования показывают, что рецепторы CB1 также присутствуют в тучных клетках и могут участвовать в некоторых противовоспалительных эффектах. Таким образом, активированные рецепторы CB1, присутствующие в тучных клетках, индуцируют устойчивое повышение уровня цАМФ, что, в свою очередь, подавляет дегрануляцию.

С другой стороны, хотя рецепторы CB2 традиционно были связаны с периферическими эффектами каннабиноидов (главным образом модуляцией иммунологических реакций), они также способствуют антиноцицепции, ингибируя высвобождение провоспалительных факторов нейронными клетками, расположенными вблизи ноцицептивных нейронов. Рецепторы CB2 экспрессируются в нескольких типах воспалительных клеток и иммунокомпетентных клетках. По этой причине активация периферических рецепторов CB2 вызывает антиноцицептивный ответ в ситуациях воспалительной гипералгезии и нейропатической боли, в то время как селективные агонисты рецепторов CB2 не являются антигипералгетиками против хронической воспалительной боли у мышей с нокаутом CB2. Возможные механизмы этого CB2-опосредованного эффекта включают ослабление NGF-индуцированной дегрануляции тучных клеток и накопления нейтрофилов, оба из которых, как известно, способствуют образованию воспалительной гипералгезии.

Таким образом, поскольку активация рецепторов CB1 связана с центральными побочными эффектами, включая атаксию и каталепсию, селективные агонисты рецепторов CB2 обладают потенциалом для лечения боли, не вызывая центрально-обусловленных побочных эффектов. Кроме того, рецепторы CB2 обладают новыми обезболивающими действиями. Существует CB2-опосредованный эффект, заключающийся в непрямой стимуляции опиоидных рецепторов, расположенных в первичных афферентных путях, как будет описано более подробно в следующем разделе. Таким образом, каннабиноидные соединения могут модулировать гипералгезию различного происхождения и эффективны даже при воспалительных и невропатических болях, которые часто являются рефрактерными к лечению состояниями. В ЦНС, хотя мРНК рецептора CB2 не была обнаружена в нейрональной ткани мозга человека или крысы, роль антиноцицепции в воспалительных процессах нервной системы не может быть исключена из-за ее присутствия в активированной микроглии.

Животные модели боли

Различные валидированные модели животных используются для изучения обезболивающего действия каннабиноидных соединений. Однако, поскольку большинство реакций количественно определяются поведенческими тестами, важно помнить, что каннабиноиды могут подавлять или усиливать двигательную активность, в зависимости от дозы и структуры вводимого соединения, что может влиять на поведенческие реакции и маскировать результаты анальгетических тестов.

Для того чтобы противодействовать этим эффектам, используются дополнительные анализы, демонстрирующие антиноцицептивные эффекты каннабиноидов. В этом контексте каннабиноиды блокируют спинальную экспрессию c-fos в ответ на вредную стимуляцию и подавляют электрофизиологические реакции нейронов спинного мозга. В стволе спинного мозга, получающий первичные афферентные волокна, вредные стимулы усиливают экспрессию c-fos, что делает его хорошим маркером спинальной ноцицептивной активности. После вредной тепловой стимуляции агонисты каннабиноидных рецепторов уменьшают стимуляцию в глубоких нейронах дорсального рога, в то время как CB1-специфический антагонист SR141716A облегчает ноцицептивные реакции. Временная инактивация нейронной активности в РВМ в стволе мозга крыс позволяет обойти обезболивающие эффекты системно вводимых каннабиноидов, оставляя при этом нетронутыми эффекты двигательной активности. Это отражает действия агонистов каннабиноидных рецепторов, которые специально нацелены на сенсорные пути, проходящие через РВМ. Вредная стимуляция вызывает усиленное высвобождение анандамида, как это наблюдается в ПАГ ствола мозга, что свидетельствует о том, что эндоканнабиноиды модулируют ноцицептивную информацию.

Еще одним подтверждением роли эндоканнабиноидной системы в контроле боли является то, что блокада каннабиноидных рецепторов, будь то антагонистами, антителами или генетической делецией, подавляет или ослабляет восприятие боли.

Таким образом, антиноцицептивная активность ряда агонистов каннабиноидных рецепторов тесно коррелирует с их способностью вытеснять радиолиганды из каннабиноидного рецептора и ингибировать аденилатциклазу. Кроме того, каннабиноид-индуцированная антиноцицепция может ослабляться коклюшным токсином и другими веществами, которые препятствуют сигнальной трансдукции рецепторов CB1, связанных с белком G. Наконец, каннабиноидные рецепторы, как CB1,так и CB2, регулируются в моделях хронической боли. Поэтому одной из реакций организма на хроническую боль является увеличение количества этих рецепторов, что позволяет предположить, что их функция в таких ситуациях может быть важной. Например, животные модели нейропатической боли стимулируют регуляцию экспрессии рецепторов CB1 в нервных структурах, участвующих в обработке боли, таких как ипсилатеральный поверхностный спинной мозг (дорсальный рог) или контралатеральный таламус, усиливая анальгетические эффекты агонистов каннабиноидных рецепторов. Эта регуляция центральных рецепторов CB1 после повреждения периферических нервов указывает на их роль в этих патологиях, а также объясняет терапевтическое воздействие агонистов каннабиноидных рецепторов на хронические болевые состояния, такие как невропатическая боль. Модели хронической боли, связанные с повреждением периферических нервов, но не с периферическим воспалением, индуцируют экспрессию рецептора CB2 в очень ограниченной и специфической форме в поясничном отделе спинного мозга. Более того, появление экспрессии CB2 совпадает с появлением активированной микроглии.

Участки модуляции боли

При исследовании действия каннабиноидов в контроле боли особое внимание следует уделять уровню, на котором такие действия происходят, чтобы определить, являются ли механизмы центральными или периферическими. Считается, что болевое восприятие горячего опосредуется центральным механизмом (вызывающим супраспинально контролируемые поведенческие реакции на вредный тепловой стимул), тогда как вторая поздняя фаза реакции на внутриплантарную инъекцию формалина отражает периферические воспалительные болевые механизмы. Анализ tailflick состоит из индукции реакции спинного мозга на вредные тепловые стимулы (спинномозговой рефлекс). Таким образом, анальгетическая реакция, регистрируемая в этих различных моделях острой боли, позволяет идентифицировать их местоположение.

Еще одним решающим фактором в подходе к каннабиноидной анальгезии будет способ введения, который не только предоставляет информацию о месте действия, но и помогает улучшить терапевтические результаты путем отбора наиболее эффективного пути для диспенсации. Системное и интрацеребровентрикулярное введение агонистов каннабиноидных рецепторов приводит к анальгезии, подразумевая, что они осуществляют антиноцицепцию централизованно. Агонисты каннабиноидных рецепторов производят антиноцицепцию в спинномозговых и супраспинальных участках, как это было показано у спинально рассеченных и интактных крыс. У спинально интактных животных агонисты каннабиноидных рецепторов, вводимые внутривенно, вызывали мощное, длительное повышение латентности хвостового взмаха, но спинномозговая трансекция значительно ослабляла антиноцицепцию.

Клеточное действие каннабиноидов на супраспинальные и спинномозговые нисходящие антиноцицептивные пути также было изучено. Рецепторы CB1, присутствующие в PGA и дорсолатеральном фуникулусе, участвуют в важных нисходящих регуляторах при опосредованной каннабиноидами анальгезии. Опосредованная каннабиноидными рецепторами обработка ноцицептивных стимулов на более высоких (супраспинальных) уровнях, таких как таламус и сенсорная кора головного мозга, может указывать на существование более специфических, тонко настроенных нисходящих реакций, которые могут быть более эффективными в борьбе с источником боли. Сообщения из головного мозга обратно на периферию модулируют полученную ноцицептивную информацию, например, приказывая высвобождать химические вещества с обезболивающим действием. Доказательства того, что каннабиноидная система модулирует активность нейронов, проецирующихся из головного мозга в спинной мозг, получены в результате исследования, в котором агонист рецептора CB1, введенный в желудочек головного мозга, подавлял активность, вызванную воздействием вредного тепла на заднюю лапу, в широком динамическом диапазоне нейронов поясничного дорсального рога уретаново-анестезированных крыс. Кроме того, когда каннабиноидный агонист CB1 вводили внутривенно, вредная тепловыделяющая активность этих нейронов не подавлялась у животных при спинномозговой резекции или после введения антагониста рецептора CB1. Существование супраспинального антиноцицептивного действия каннабиноидов подтверждается также введением каннабиноидов непосредственно в определенные структуры головного мозга, а также блокадой их анальгетического эффекта при одновременном введении с антагонистом каннабиноидных рецепторов. Микроинъекция каннабиноидов в несколько областей мозга, включая заднебоковой вентральный таламус (область со многими ноцицептивными нейронами, получающими входы спиноталамического пути), миндалину, РВМ и ПАГ, производит антиноцицепцию.

Антиноцицептивная активность каннабиноидов на периферическом уровне была исследована при внутрикожном введении агонистов, селективных как к CB1, так и к CB2 рецепторам, а также при отсутствии анальгетических эффектов при одновременном введении специфических антагонистов CB1 и CB2 рецепторов. Периферические каннабиноидные рецепторы менее многочисленны, чем в центральной нервной системе, и не нейрональные клетки, расположенные вблизи ноцицептивных нейрональных нервных окончаний, участвуют в модуляции высвобождаемых провоспалительных факторов.

Нейрохимическая Сигнализация

Поверхностные рецепторы CB1 дорсального рога в основном присутствуют в ГАМК-нейронах. Поскольку эти пресинаптические рецепторы CB1, расположенные в ГАМК-нейронах, подавляют ГАМК-ингибирующий эффект, это растормаживание приведет к активации постсинаптической связи. По этой причине было высказано предположение, что каннабиноиды парадоксально гипералгезируют на уровне медуллярного дорсального рога из-за их селективного ингибирования ГАМК-и глицинергической передачи, эффект, который, по-видимому, опосредуется рецепторами CB1, расположенными пресинаптически в интернейронах. Однако для модуляции ноцицептивной информации, прежде чем она будет передана более глубоким слоям спинного мозга или более высоким центрам, может потребоваться растормаживающее воздействие на нейроны второй пластинки, которые выделяют местные ветви. С другой стороны, существует спор о том, поддерживает ли каннабиноидная рецептор-опосредованная антиноцицепция базовый тонус и, следовательно, будет ли блокада передачи каннабиноидов вызывать гипералгезию. Было высказано предположение, что хотя антагонисты рецептора CB1 блокируют антиноцицептивные эффекты агонистов каннабиноидных рецепторов, сами по себе антагонисты не изменяют базовые болевые пороги. В противоположность этому другие авторы предполагают, что существует исходная эндогенная каннабиноидная активность на спинальном уровне, поскольку интратекальное введение антагониста рецептора CB1 SR141716A индуцирует гипералгезирующие эффекты. Кроме того, агонист рецептора CB1 WIN 55, 212-2 не оказывает влияния ни на первичную афферентно-вызванную возбуждающую глутаматергическую передачу, ни на постсинаптическую К+ проводимость от первичных афферентов в нейронах Ламина II в медуллярном дорсальном роге, что дополнительно подтверждает отсутствие влияния каннабиноидов на возбуждающие синапсы на этом спинальном уровне.

Агонисты рецептора CB1 пресинаптически ингибируют как ГАМК, так и глицинергическую нейромедиацию в нейронах lamina II в медуллярном дорсальном роге, не оказывая влияния ни на первичную афферентно-вызванную возбуждающую глутаматергическую передачу, ни на постсинаптическую К+ проводимость. Таким образом, поскольку пути, используемые для опосредованной каннабиноидными рецепторами анальгезии на уровне поверхностного дорсального рога, отличаются от путей, характерных для опосредованной рецепторами μ-опиоидов анальгезии, это может объяснить, почему агонисты каннабиноидных рецепторов сохраняют свою эффективность, в отличие от морфина, в животных моделях невропатической боли.

Ваниллоидный рецептор первого типа (VR1)

Не все антиноцицептивные эффекты каннабиноидных соединений опосредованы каннабиноидными рецепторами. Например, антагонисты рецептора CB1 не блокируют антиноцицепцию, вызванную системным введением анандамида. Это было отмечено и у мышей с "выключенным" рецептором CB1. У этих мышей, не имеющих функциональных рецепторов CB1, некоторые агонисты каннабиноидных рецепторов оказывают антиноцицептивные эффекты в тестах на горячую плиту или формалин. Было высказано предположение, что некоторые эффекты каннабиноидов могут быть опосредованы ваниллоидными рецепторами первого типа (VR1). Эти рецепторы были клонированы. Они являются кальцийпроницаемыми, неселективными катионными каналами, присутствующими в первичных афферентных нейронах и играют важную роль в ноцицептивных реакциях. В то время как низкая концентрация анандамида приводит к ингибированию высвобождения нейромедиаторов из ноцицептивных первичных сенсорных нейронов по рецептор-опосредованному механизму CB1, высокие концентрации анандамида увеличивают частоту миниатюрных возбуждающих постсинаптических токов, регистрируемых из субстанциальных желатинозных нейронов по рецептор-опосредованному механизму VR1. Поэтому, в зависимости от концентрации анандамида он активировал бы различные рецепторы и производил бы противоположные эффекты. Это может быть важным пресинаптическим механизмом, модулирующим восприятие боли на спинальном уровне. Действительно, ноцицептивные первичные сенсорные нейроны в высокой степени коэкспрессируют рецепторы CB1 и VR1, что дополнительно поддерживает комплементарную роль этих рецепторов. Однако не исключено существование нераскрытых каннабиноидных рецепторов, и некоторые каннабиноидные анальгетические эффекты могут быть частично опосредованы такими рецепторами.

Синергизм антиноцицепции каннабиноидами и другими обезболивающими веществами

Каннабиноиды и опиоиды - обезболивающий синергизм

Комбинация двух антиноцицептивных препаратов, действующих через специфические рецепторные системы, дает значительные преимущества. При введении в комбинации с синергическими веществами требуемая доза каждого агента может быть снижена до меньшего значения, чем это было бы объяснено простым аддитивным эффектом. Клиническое преимущество этого свойства важно в обезболивающих процедурах, потому что эффективное облегчение боли может быть достигнуто с меньшим количеством или без побочных эффектов.

Опиоидная система является одной из систем, взаимодействующих с каннабиноидами, которая была наиболее изучена. Электрофизиологический анализ влияния каннабиноидов на РВМ показал, что каннабиноиды обладают эффектами, сходными с теми, которые вызываются морфином. Каннабиноидные и опиоидные рецепторы существуют на различных уровнях в болевых цепях, и эти две системы могут работать синергически. Было показано, что ТГК и морфин действуют синергически, взаимно потенцируя их антиноцицептивные действия. Интересно, что это действие ингибируется антагонистами каннабиноидных или опиоидных рецепторов отдельно, как показано в моделях острой и хронической боли. Однако, хотя каннабиноиды и опиоиды оба производят анальгезию внутри спинного рога, их фармакологические механизмы действия различны.

Например, агонисты μ-опиоидных рецепторов ингибируют высвобождение глутамата из первичных афферентных окончаний на уровне спинного мозга и медуллярного дорсального рога, в то время как рецепторы CB1 не оказывают никакого ингибирующего действия на эти возбуждающие нейроны. Более того, μ-опиоидные рецепторы пресинаптически ингибируют как глицинергическую, так и ГАМК-эргическую синаптическую передачу в медуллярном дорсальном роге, но не в спинном мозге, как это происходит с рецепторами CB1. Существуют и другие различия на супраспинальном уровне, где как каннабиноидные, так и опиоидные рецепторы пресинаптически ингибируют ГАМК-эргическую синаптическую передачу, растормаживая ноцицептивные нисходящие проекционные нейроны, но только μ-опиоидные рецепторы непосредственно ингибируют предполагаемые ГАМК-эргические нейроны в ПАГ и РВМ.

В зависимости от агониста каннабиноидного рецептора эффекты морфина потенцируются по-разному. Действительно, в спинном мозге ТГК взаимодействует синергически с морфином и, напротив, СР-55,940 и СР56, 667 не взаимодействуют при эпидуральном введении, но взаимодействуют при введении в желудочки головного мозга (кривая доза-ответ показывает, что доза морфина уменьшается в 10 раз). Это может быть связано с физическими и химическими характеристиками агонистов каннабиноидных рецепторов и вариациями высвобождения эндогенных опиоидов в зависимости от используемого агониста каннабиноидных рецепторов. Что касается анандамида, то не удалось продемонстрировать синергетическое взаимодействие с опиоидами, вероятно, потому, что это вещество быстро разлагается.

Биохимические механизмы, участвующие во взаимодействии между каннабиноидными и опиоидными рецепторами, связаны с трансдукцией и высвобождением различных медиаторов, участвующих в модуляции ноцицепции и воспаления. С другой стороны, агонисты каннабиноидных рецепторов индуцируют синтез и/или высвобождение эндогенных опиоидных пептидов. Субхроническое лечение ТГК приводит к увеличению экспрессии генов опиоидов в спинном мозге, что подтверждает гипотезу о взаимодействии каннабиноидной и опиоидной систем в этом регионе. Эта связь подтверждается наблюдениями, так как сниженная синергическая анальгезия агонистов каннабиноидов и опиоидных рецепторов у нокаутированных продинорфином животных или после введения антагонистов опиоидных рецепторов, таких как нор-биналторфимин (антагонист каппа) или налтриндол (антагонист дельта), или антител против динорфина, подразумевает, что агонисты каннабиноидных рецепторов действуют опосредованно на опиоидные рецепторы. Интересно, что хотя антиноцицепция морфина опосредуется преимущественно μ-опиоидными рецепторами, она может усиливаться ТГК через активацию каппа и дельта-опиоидных рецепторов.

Взаимодействие каннабиноидов и α2-адренорецепторов

Также были постулированы взаимодействия между CB1 и α2-адренорецепторами. Оба рецептора пресинаптически модулируют первичные афферентные нейроны и возникают в областях, обрабатывающих ноцицептивную информацию на спинальном и супраспинальном уровнях. Однако некоторые исследования предполагают, что антиноцицептивные действия α2-адренорецепторов опосредуются исключительно на спинальном уровне, главным образом через α2-адренорецепторы А-подтипа, присутствующие в желатиновой субстанции.

CB1, α2-адренергические и μ-опиоидные рецепторы - все связанны с Gprotein рецепторами, разделяющими пути передачи сигнала, такие как ингибирующие аденилатциклазу и модулирующие активность K+ и Ca2+ каналов. Эти рецепторы распределены аналогично в областях центральной нервной системы, которые участвуют в антиноцицепции, таких как PAG или substantia gelatinosa. Оба агониста α2-адренергических или А-опиоидных рецепторов в сочетании с агонистом каннабиноидных рецепторов демонстрируют значительный синергизм в антиноцицепции. Интересные результаты были получены при использовании комбинаций этих препаратов.

Взаимодействие между каннабиноидами и ингибиторами простагландинов и ЦОГ-2

Сообщается о взаимодействии между каннабиноидами и ингибиторами биосинтеза простагландинов (например, НПВП), что, по-видимому, обусловлено сходством химической структуры эндогенных каннабиноидных лигандов и простагландинов (производных арахидоновой кислоты), а также конвергенцией сигналов трансдукции простагландинов и эндоканнабиноидов. Кроме того, имеются данные о том, что добавление каннабиноидных соединений в участки мозговой ткани приводит к накоплению арахидоновой кислоты. Подтверждено усиление активности рецепторов CB1 некоторыми НПВП (индометацин, флурибупрофен). Кроме того, антагонист CB1 AM251 может блокировать антиноцицептивный эффект этих НПВП, вводимых интратекально в модели воспалительной боли (формалиновый тест). Точно так же индометацин теряет эффективность в этой модели боли у нокаутированных мышей CB1. Объяснение этому заключается в способности НПВП ингибировать FAAH. Однако это может быть не единственным механизмом, поскольку внутрибрюшинное введение неселективного ингибитора FAAH (фенилметилсульфонилфторида) не влияет на ответ на формалиновый тест, в то время как АМ251 все еще антагонизирует его анальгетический эффект. Альтернативная гипотеза предполагает, что фермент ЦОГ-2 может метаболизировать эндоканнабиноиды (такие как анандамид и 2-АГ) и что эпидуральное введение НПВП предотвращает разрушение анандамида путем ингибирования действия ЦОГ-2. Поэтому введение НПВП увеличивает количество анандамида, препятствуя его метаболизму путем ингибирования действия ЦОГ-2 и / или FAAH.

Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) является ферментом, связанным с вторичным повреждением после травмы головного мозга, так как она облегчает воспалительную реакцию и замедляет гибель нейронов. ЦОГ-2 оказывает негативное влияние на эндоканнабиноиды, поскольку катаболизирует их (как анандамид и 2-АГ, которые проявляют нейропротекторные свойства в поврежденном мозге). В модели черепно-мозговой травмы лечение ингибиторами ЦОГ-2 защищало уровни 2-AG, улучшало функциональное восстановление и снижало гибель клеток и воспаление, подтверждая взаимодействие между эндоканнабиноидом 2-AG и ферментом ЦОГ-2. Это также предполагает, что лечение ингибиторами ЦОГ-2 может привести к косвенному усилению активности каннабиноидных рецепторов, увеличивая уровень эндоканнабиноидов.

Сокращения

2-AG 2-arachidonoylglycerol
AEA Arachidonylethanolamide or anandamide
cann. Extract Extract of Cannabis sativa
CB1 receptor Cannabinoid receptor type 1
CB2 receptor Cannabinoid receptor type 2
CBD Cannabidiol
CBME Cannabis Based Medicinal Extracts
CNS Central nervous system
COX-2 Cyclooxygenase-2
CT-3 or acid AJA or IP-751 Ajulemic
DSE Depolarisation-induced suppression of excitation
DSI Depolarisation-induced suppression of inhibition
FAAH Fatty-acid amide hydrolase
GABA Gamma-aminobutyric acid
MS Multiple sclerosis
NADA N-arachidonoyldopamine
NIB Synthetic nitrogen analogue of tetrahy-drocannabinol
NSAIDs Non steroidal anti-inflammatory drugs
PAG Periaqueductal grey matter
RVM Rostral ventromedial medulla
THC Delta-9-tetrahydrocannabinol
VR1 Vanilloid receptor type 1

Оригинальная версия статьи