Может ли каннабидиол быть вариантом лечения детской и подростковой эпилепсии?

Может ли каннабидиол быть вариантом лечения детской и подростковой эпилепсии?

Image
Купить КБД

Исследование влияние КБД на эпилепсию

Эпилепсия является важным заболеванием, которое влияет на функцию мозга, особенно у детей младше 3 лет. Неконтролируемые судороги могут повлиять на когнитивные функции и качество жизни. По этим причинам было проведено много испытаний для изучения методов лечения детской эпилепсии. В настоящее время многие противоэпилептические препараты доступны для лечения эпилепсии, но случаи трудноизлечимой эпилепсии продолжают существовать.

В прошлом каннабис тестировался как потенциальное средство для лечения трудноизлечимой эпилепсии. С 2013 года в 10 центрах эпилепсии в Америке были проведены исследования эффективности каннабиса для лечения эпилепсии. Конопля имеет много компонентов, включая каннабидиол (КБД или CBD) и Δ9-тетрагидроканнабинол (ТГК или THC). ТГК обладает психоактивными свойствами, обусловленными его связыванием каннабиноидного рецептора (CBR), тогда как КБД является антагонистом этого рецептора.

В большинстве исследований пробные дозы КБД составляли 2–5 мг / кг / сут. Несколько таких исследований показали, что КБД действительно эффективен для лечения эпилепсии. Отмеченные побочные эффекты каннабидиола были в основном незначительными, включая сонливость, диарею и снижение аппетита. Также сообщалось о серьезных побочных реакциях, требующих лечения, таких как эпилептический статус, но не ясно, связано ли это с КБД. В будущем требуются двойные слепые контролируемые исследования, и также следует изучить использование КБД для лечения других неврологических проблем.

Эпилепсия воздействует на мозг и связана с когнитивной дисфункцией и расстройством поведения, которые могут влиять на качество жизни, особенно в период развития [1-3]. Эпилепсия с ранним началом, особенно у детей младше 3 лет, и неконтролируемые судороги становятся причиной плохой когнитивной функций в дальнейшей жизни.

В настоящее время для лечения эпилепсии существует более 20 различных противоэпилептических препаратов (ПЭП или AED). Тем не менее, у 30% пациентов с эпилепсией продолжают возникать судороги [5–7]. Многие новые лекарства были одобрены за последние два десятилетия, но они не уменьшили долю пациентов с трудноизлечимой эпилепсией [5]. В последнее время каннабис привлекает внимание как потенциальное лечение эпилепсии [7]. Он использовался для лечения эпилепсии в Шумии еще в 1800 г. до н.э. [7, 8]. В конце 19-го века английские неврологи также использовали каннабис для лечения эпилепсии [9–11]. В последнее время некоторые штаты в Америке одобрили медицинскую марихуану для лечения эпилепсии. Более того, с 2013 года эффекты каннабидиола при лечении эпилепсии изучались в 10 эпилептических центрах с использованием Epidiolex, очищенного каннабиса, содержащего 99% КБД и менее 0,10% тетрагидроканнабинола (ТГК) (GW Pharmaceuticals, Sativex, Лондон, Великобритания).

Каннабис содержит более 545 различных соединений, наиболее распространенными из которых являются каннабиноиды [12]. Наиболее важными нейроактивными компонентами каннабиса являются КБД и Δ9-ТГК. ТГК связывается с рецепторами клеточных мембран, связанных с G-белком, включая каннабиноидный рецептор типа 1 (CB1R), который обнаруживается главным образом в мозге, но также присутствует в периферических тканях, и рецептор каннабиноида типа 2 (CB2R), который находится в основном в иммунных и кроветворных клетках. ТГК связывает CB1R в ингибирующих гамма-аминомасляной кислоте-эргических и возбуждающих глутаматергических нейронах [13,14]. Эти взаимодействия являются путями, посредством которых конопля выполняет свою психоактивную функцию. Однако CBD является антагонистом CB1R и CB2R.15. Некоторые исследования на животных показывают, что антагонисты CB1R могут снижать порог судорог [16]. Это говорит о том, что КБД имеет другой механизм, с помощью которого он может контролировать судороги. В самом деле, CBD действует через множество механизмов (см. рисунок ниже) [7,14,15]. К ним относятся воздействие на каналы потенциала транзиентного рецепторного потенциала на низком уровне [17] и антагонистические функции на рецепторе 55, связанном с G-белком, благодаря которому он может уменьшать пресинаптическое высвобождение глутамата [18]. Однако механизмы, лежащие в основе противоэпилептических эффектов КБД, не определены четко.

купить кбд масло

Каннбидиол механизм и структура. CB1R, каннабиноидный рецептор типа 1; CB2R, каннабиноидный рецептор типа 2; GPR 55, G-белок-связанный рецептор 55; TRPV1–4, подсемейство каналов катионных каналов с переходным рецептором, подсемейство M 8; 5HT3AR, 5-гидрокситриптофановый рецептор типа 3А.

CBD метаболизируется печенью, и он может ингибировать цитохром P (CYP) 450, особенно CYP 2C и CYP 3A, который способствует метаболизму нескольких AED (ПЭП) [19,20]. Поэтому, если пациент с эпилепсией принимает КБД с карбамазепин или фенитоин, последние могут снизить уровень КБД в сыворотке. Принимая во внимание, что если пациент принимает клобазам (CLB) с КБД, он может повысить уровень нор-оклобазама в сыворотке, активный метаболит CLB [21]. Период полураспада CBD у людей оценивается в пределах от 18 до 32 часов.

Здесь мы рассмотрим недавние исследования, в которых изучалось использование КБД для лечения эпилепсии, и выделены ключевые вопросы для будущих исследований.

Пробные дозы КБД

Во многих исследованиях КБД был добавлен к базовой терапии ПЭП в начальной дозе 2–5 мг / кг / день, разделенной на две дозы. Каннабидиол повышался на 2–5 мг / кг один раз в неделю до непереносимости или для достижения максимальной дозы 25 мг / кг / день. Некоторые исследования увеличили дозу до 50 мг / кг / день, как разрешено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Средняя доза КБД составляла 200–300 мг / сут.

Клинические испытания CBD для лечения эпилепсии

Некоторые штаты США в настоящее время разрешают использовать каннабис для лечения. Многие пациенты с эпилепсией хотели попробовать каннабис в качестве лечения, хотя доклинические и клинические данные ограничены. Как упомянуто выше, несколько клинических исследований посвящены CBD после конца 19-ого столетия. Недавние исследования показали эффект каннабидиола при лечении эпилепсии (Таблица 1). Они предполагают, что КБД может уменьшить частоту приступов. Многие исследования включали значительное количество пациентов с синдромом Драве (DS) и синдромом Леннокса-Гасто (LGS), и наблюдали уменьшение судорог в качестве эффекта КБД.

Исследование Возраст (года) Доза Группа(n - количество исследуемых) Результат Ссылка
Ретроспективное обследование родителей при детской рефрактерной эпилепсии 6–13   19 Полное купирование приступов: 2 пациента
Снижение частоты приступов более чем на 80%: 8 пациентов
Снижение судорог на 25–60%: 6 пациентов
Porter and Jacobson
Ретроспективное 12-месячное исследование рефрактерной эпилепсии в комплексе с туберозным склерозом 3–29 Maximum dose of 50 mg/kg/day 18 The 50% responder rates were 50 % after 12 months. Hess et al.
Ретроспективное 12-недельное исследование при рефрактерной эпилепсии 1–22.2 Maximum dose of 25 or 50 mg/kg/day 162 Снижение частоты приступов более чем на 50%: 51 пациент
Снижение частоты приступов более чем на 70%: 30 пациентов
Более 90% по частоте приступов: 11 пациентов.
Devinsky et al.

В период с 2014 по 2015 гг. Devinsky [23] провели открытое и расширенное исследование в 11 центрах эпилепсии в Америке. Они включили в исследование 214 пациентов, из которых 137 (64%) были включены в группу анализа эффективности, а 162 (76%) были включены в группу анализа безопасности. Они наблюдали за включенными пациентами в течение 12 недель. В этом исследовании сообщалось о снижении медианного изменения общих судорог на 34,6% после 12 недель лечения КБД. Он также показал снижение на 55% при фокальных судорогах и на 54,3% при атонических приступах. Они наблюдали снижение на 36,5% и 16% тонических и тонико-клонических судорог соответственно. В целом, среднемесячная частота моторных припадков снизилась на 47%.

В этом открытом исследовании приняли участие большая часть пациентов с DS (n = 32) или LGS (n = 30). В случае DS у 16 пациентов (50%) наблюдалось уменьшение двигательных судорог более чем на 50%, и один пациент (3%) был свободен от моторных судорог в течение 12 недель лечения. Они сообщили о среднем изменении -69,2% при ежемесячных тонических приступах (n = 6) и о среднем изменении -46,7% при ежемесячных тонико-клонических приступах (n = 29). Немоторно-фокальные припадки (n = 10) показали среднее снижение 83,3%. Среди пациентов с LGS (n = 30) у 11 (37%) наблюдалось снижение судорог более чем на 50%, но ни один из них не был свободен от судорог во время лечения. Процентное изменение ежемесячных изъятий для всех типов изъятий составило -35,5%. Среднее изменение для атонических судорог (n = 14) было -68,8%. У пациентов с тоническими припадками (n = 21) медиана снижения составила 44,0%. Тем не менее, не было никаких изменений в тонико-клонических судорогах (n = 16).

Инфантильный спазм (IS) - еще одна эпилептическая энцефалопатия, нуждающаяся в эффективном лечении. В 2014 году Hussain et al. провел исследование о воздействии CBD, 24 из которых включали пациентов с IS и LGS. Хотя это исследование имело несколько ограничений, оно подтвердило возможность того, что КБД может эффективно лечить IS и LGS.

Hess et al. изучали эффективность каннабидиола для рефрактерной эпилепсии в комплексе туберозного склероза (TSC) [25]. Они включили 18 пациентов с эпилепсией и TSC между 2014 и 2015, и лечили их в течение 6–12 месяцев с КБД. В общей сложности 14 пациентов (77%) имели мутацию, половина из которых имела мутацию TSC1, а другая половина - мутацию TSC2. В начале исследования у 72% пациентов был обнаружен один или несколько типов приступов. В этом исследовании средняя частота еженедельных приступов снизилась на 32% через 2 месяца и у 55% через 6 месяцев. По завершении исследования через 12 месяцев лечения частота приступов снизилась до 63%. Что касается влияния CBD на каждый тип судорог, эпилептические спазмы и атонические судороги показали наибольшую реакцию. Частота возникновения ответных реакций при тонико-клонических приступах составила 66,7% после 3-месячного лечения. Частота сложных парциальных припадков и сложных парциальных припадков с вторичной генерализацией составила 53,8% и 50% после 3-месячного лечения, соответственно. Это исследование было ограничено небольшим размером выборки, а также неконтролируемым и неслепым дизайном, но предполагает потенциальное влияние КБД на TSC.

Отмеченные побочные эффекты

В предыдущих исследованиях наиболее распространенным побочным эффектом CBD была сонливость. Большинство зарегистрированных побочных эффектов были слабыми, например, диарея, усталость и снижение аппетита. Тем не менее, сообщалось о некоторых более серьезных последствиях, включая эпилептический статус.

Девинский и соавт. сообщили о побочных эффектах у 128 (79%) из 162 набранных пациентов [23]. Большинство из этих побочных эффектов были легкими или умеренными и преходящими. Критические побочные эффекты, которые, как считается, были вызваны КБД, наблюдались у 20 пациентов (12%) [23]. Самым распространенным побочным эффектом была сонливость, в то время как эпилептический статус был наиболее тяжелым и требовал срочного лечения (Таблица 2). Интересно, что CBD имел такой серьезный неблагоприятный эффект, как эпилептический статус, потому что исследования на животных не показали каких-либо проконвульсивных эффектов CBD [9,26]. Devinsky et al. также сообщили о тромбоцитопении у 5 пациентов (3%), но не было никаких клинических изменений в белых кровяных клетках или эритроцитах. КБД также не влияет на функцию почек. У десяти пациентов (6%) отмечалось повышение уровня печеночных ферментов, и это повышение было значительным у одного пациента (<1%). Авторы не обнаружили никакой связи между эпилептическим статусом и сниженными дозами ПЭП или КБД. Четыре пациента прекратили лечение CBD до конца 12 недель из-за ухудшения судорог или низкой эффективности.

Reference Devinsky et al. (n = 162) Hess et al. (n = 18) Porter et al. (n = 19)
Сонливость 41 (25) 8 (44) 7 (37)
Поведенческая проблема - 6 (31) 1 (16)
Изменение аппетита 45 (28) 1 (5.6) -
Понос 31 (19) 4 (22.2) -
Усталость 21 (13) - 3 (16)
Судороги 18 (11) - -
Эпелептический статус 13 (8) - -
Вялость 12 (7) - -
Вес увеличился 12 (7) - -
Вес уменьшился 10 (6) - -
Атаксия 9 (6) 5 (27.8) -
Повышенная самостимуляция - 1 (5.6) -

Значения представлены в виде чисел (%)

Обсуждение

Большая часть исследований предполагают противосудорожные эффекты КБД и считают, что большинство побочных эффектов мягкие. Таким образом, мы можем ожидать, что CBD продемонстрирует эффективность и безопасность при лечении эпилепсии. Тем не менее, есть потенциальные эффекты плацебо, влияющие на эти результаты. В исследовании Purcarin et al. [27] частота эффекта плацебо для снижения средней частоты приступов составляла 10%, а эффект плацебо - 19% в тех случаях, когда частота приступов уменьшалась на 50% или более. Согласно исследованию Zaccara и соавторов, у детей с эпилепсией, получавших CBD, наблюдался [28] более сильный эффектов плацебо, чем у взрослых. Эффект плацебо является проблемой для многих исследований из-за внимания средств массовой информации. В большинстве исследований частота приступов использовалась в качестве показателя эффективности. Однако для повышения точности предлагаемых эффектов необходимы данные клинических испытаний, таких как электроэнцефалограммы.

Из-за отсутствия контрольной группы в предыдущих исследованиях побочные реакции на CBD также могли быть вызваны смещением. Например, во многих исследованиях сообщалось о желудочно-кишечных проблемах, таких как диарея и снижение аппетита. Однако КБД обычно находится в форме масла, которое может вызвать эти эффекты. Таким образом, побочные эффекты должны быть рассмотрены в совокупности со всеми факторами. Кроме того, другие побочные эффекты, такие как сонливость, тромбоцитопения и повышение уровня печеночных ферментов, также требуют дополнительных исследований, чтобы исключить потенциальное влияние AED, таких как клобазам и вальпроат. Эпилептический статус, наиболее распространенный тяжелый побочный эффект, не был четко связан с КБД, потому что большая часть зарегистрированных пациентов имела синдромы рефрактерной эпилепсии, такие как LGS, DS и IS.

CBD не только обладает потенциальными терапевтическими эффектами при эпилепсии, но также может быть эффективен при лечении различных других неврологических проблем [9]. В одном исследовании КБД продемонстрировал антиоксидантный, противовоспалительный, нейропролиферативный и ремиелинизирующий эффекты [29]. В то время как агонисты каннабиноидных рецепторов могут снижать гипоксическую активность, ишемическая черепно-мозговая травма, продолжительная гиперактивация CB1R может иметь потенциальные недостатки. Однако CBD не оказывает агонистического действия на CB1R и поэтому может быть альтернативным лечением [30]. Кроме того, CB2R является одним из основных рецепторов, на которые воздействует CBD в незрелом мозге [30,31]. В исследованиях на животных было показано, что КБД уменьшает повреждение нейронов и астроцитов вследствие гипоксии [31,32]. Это говорит о том, что неонатальная гипоксическая ишемическая энцефалопатия может лечиться с помощью КБД. Это должно быть предметом будущих исследований.

Следует иметь в виду, что КБД по-прежнему является незаконным во многих контекстах. Тем не менее, он имеет потенциал для лечения различных неврологических проблем, включая эпилепсию. Мы должны попытаться прояснить механизмы, лежащие в основе противоэпилептических эффектов КБД и его эффективности для других неврологических проблем. Кроме того, лекарственные взаимодействия с ПЭП требуют дальнейших исследований. Предыдущие исследования определили точные терапевтические уровни лекарственного средства КБД в крови. Следовательно, это также необходимо уточнить, чтобы обеспечить эффективное лечение эпилепсии с помощью CBD.

1. Devinsky O, Vickrey BG, Cramer J, et al. Development of the quality of life in epilepsy inventory. Epilepsia. 1995;36:1089–104. [PubMed] []

2. Donner EJ. Opportunity gained, opportunity lost: treating pharmacoresistant epilepsy in children. Epilepsia. 2013;54( Suppl 2):16–8. [PubMed] []

3. Cilio MR, Thiele EA, Devinsky O. The case for assessing cannabidiol in epilepsy. Epilepsia. 2014;55:787–90. [PubMed] []

4. Berg AT, Zelko FA, Levy SR, Testa FM. Age at onset of epilepsy, pharmacoresistance, and cognitive outcomes: a prospective cohort study. Neurology. 2012;79:1384–91. [PMC free article] [PubMed] []

5. Brodie MJ, Barry SJ, Bamagous GA, Norrie JD, Kwan P. Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology. 2012;78:1548–54. [PMC free article] [PubMed] []

6. Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med. 2000;342:314–9.[PubMed] []

7. Longo DL, Friedman D, Devinsky O. Cannabinoids in the treatment of epilepsy. N Engl J Med. 2015;373:1048–58. [PubMed] []

8. Schultes RE. Man and marihuana. Nat Hist. 1973;82:59–68. []

9. Devinsky O, Cilio MR, Cross H, et al. Cannabidiol: pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia. 2014;55:791–802. [PMC free article] [PubMed] []

10. Reynolds JR. Epilepsy: its symptoms, treatment, and relation to other chronic, convulsive diseases. Am J Psychiatry. 1862;19:198–209. []

11. Gowers WR. Epilepsy and other chronic convulsive disorders, their causes, symptoms and treatment.London: Churchill; 1881. p. 223. []

12. ElSohly M, Gul W. Constituents of cannabis sativa Handbook of Cannabis. Oxford: Oxford University Press; 2014. []

13. Lutz B. On-demand activation of the endocannabinoid system in the control of neuronal excitability and epileptiform seizures. Biochem Pharmacol. 2004;68:1691–8. [PubMed] []

14. Pertwee RG, Cascio MG. Handbook of Cannabis. Oxford: Oxford University Press; 2014. Known pharmacological actions of Delta-9-tetrahydrocannabinol and of four other chemical constituents of cannabis that activate cannabinoid receptors. []

15. Cascio MG, Pertwee RG. Handbook of Cannabis. Oxford: Oxford University Press; 2014. Known pharmacological actions of nine non-psychotropic phytocannabinoids. []

16. Wallace MJ, Blair RE, Falenski KW, Martin BR, DeLorenzo RJ. The endogenous cannabinoid system regulates seizure frequency and duration in a model of temporal lobe epilepsy. J Pharmacol Exp Ther. 2003;307:129–37. [PubMed] []

17. De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, et al. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br J Pharmacol. 2011;163:1479–94. [PMC free article] [PubMed] []

18. Sylantyev S, Jensen TP, Ross RA, Rusakov DA. Cannabinoid-and lysophosphatidylinositol-sensitive receptor GPR55 boosts neurotransmitter release at central synapses. Proc Natl Acad Sci USA. 2013;110:5193–8. [PMC free article] [PubMed] []

19. Stout SM, Cimino NM. Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review. Drug Metab Rev. 2014;46:86–95. [PubMed] []

20. Patsalos PN, Perucca E. Clinically important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2003;2:347–56. [PubMed] []

21. Geffrey AL, Pollack SF, Bruno PL, Thiele EA. Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia. 2015;56:1246–51. [PubMed] []

22. Hawksworth G, McArdle K. Metabolism and pharmacokinetics of cannabinoids. Pharmaceutical Press; London, UK: 2004. []

23. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol. 2016;15:270–8. [PubMed] []

24. Hussain SA, Zhou R, Jacobson C, et al. Perceived efficacy of cannabidiol-enriched cannabis extracts for treatment of pediatric epilepsy: A potential role for infantile spasms and Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsy Behav. 2015;47:138–41. [PubMed] []

25. Hess EJ, Moody KA, Geffrey AL, et al. Cannabidiol as a new treatment for drug-resistant epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2016;57:1617–24. [PubMed] []

26. Hill AJ, Hill TD, Whalley B. Endocannabinoids: molecular, pharmacological, behavioral and clinical features. bentham science publishers; Oak Park, IL: 2013. The development of cannabinoid based therapies for epilepsy; pp. 164–204. []

27. Purcarin G, Ng YT. Experience in the use of clobazam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Ther Adv Neurol Disord. 2014;7:169–76. [PMC free article] [PubMed] []

28. Zaccara G, Giovannelli F, Schmidt D. Placebo and nocebo responses in drug trials of epilepsy. Epilepsy Behav. 2015;43:128–34. [PubMed] []

29. Martinez-Orgado J, Fernandez-Lopez D. The seek of neuro-protection: introducing cannabinoids. Recent Pat CNS Drug Discov. 2007;2:131–39. [PubMed] []

30. Castillo A, Tolón MR, Fernández-Ruiz J, Romero J, Martinez-Orgado J. The neuroprotective effect of cannabidiol in an in vitro model of newborn hypoxic-ischemic brain damage in mice is mediated by CB(2) and adenosine receptors. Neurobiol Dis. 2010;37:434–40. [PubMed] []

31. Pazos MR, Mohammed N, Lafuente H, et al. Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT(1A) and CB2 receptors. Neuropharmacology. 2013;71:282–91.[PubMed] []

32. Lafuente H, Alvarez FJ, Pazos MR, et al. Cannabidiol reduces brain damage and improves functional recovery after acute hypoxia-ischemia in newborn pigs. Pediatr Res. 2011;70:272–7. [PubMed] []

33. Porter BE, Jacobson C. Report of a parent survey of cannabidiol-enriched cannabis use in pediatric treatment-resistant epilepsy. Epilepsy Behav. 2013;29:574–7. [PMC free article] [PubMed] []