Лекарственное взаимодействие между клобазамом и каннабидиолом у детей с рефрактерной эпилепсией

Лекарственное взаимодействие между клобазамом и каннабидиолом у детей с рефрактерной эпилепсией

Image
Купить КБД

Лекарственное взаимодействие между КБД и клобазамом

Краткое описание статьи

Метод

Тринадцать пациентов с рефрактерной эпилепсией, одновременно принимающих CLB (клобазам) и CBD (каннабидиол) согласно IND 119876, были включены в это исследование. Демографическая информация собиралась для каждого субъекта, включая возраст, пол и этиологию судорог, а также сопутствующие противоэпилептические препараты (AEDs). Уровни CLB, N-десметилклобазам (норклобазам; nCLB) и CBD измеряли в течение курса лечения. Дозы CLB были зарегистрированы в начале исследования и на 4 и 8 неделе лечения КБД. Побочные эффекты контролировались.

Полученные результаты

Зарегистрированы повышенные уровни CLB и nCLB. Среднее (± стандартное отклонение [SD]) увеличение уровней CLB составило 60 ± 80% (95% доверительный интервал (ДИ) [-2–91%] через 4 недели); среднее увеличение уровней nCLB составило 500 ± 300% (95% ДИ [+ 90–610%] через 4 недели). У девяти из 13 пациентов судороги уменьшились на> 50%, что соответствует 70% респондентов. Повышенные уровни CLB и nCLB и снижение частоты приступов имели место, хотя в течение лечения CBD дозы CLB были снижены для 10 (77%) из 13 субъектов. Побочные эффекты были зарегистрированы у 10 (77%) из 13 субъектов, но были уменьшены с уменьшением дозы CLB.

Ключевые моменты

  • При лечении детской рефрактерной эпилепсии как клобазамом (CLB), так и каннабидиолом (CBD) уровни активного метаболита CLB, N-десметилклобазама (norclobazam; nCLB) могут значительно возрасти.
  • Мониторинг уровней CLB и nCLB необходим для клинической помощи пациентам одновременно с CLB и CBD.
  • CBD является безопасным и эффективным методом лечения рефрактерной эпилепсии у пациентов, получающих лечение CLB.

Полная версия статьи

Рефрактерная эпилепсия является серьезным заболеванием, которое встречается у трети пациентов с эпилепсией. Таким образом, существует необходимость в исследовании дополнительных вариантов лечения. Каннабидиол (КБД) является основным химическим веществом конопли, не обладающим психоактивными свойствами. Истории пациентов и данные обследований [1] и данные доклинических [2-9] и клинических [10,11] исследований показали, что КБД может обладать безопасными и эффективными противоэпилептическими свойствами, сопоставимыми с одобренными Управлением США по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) противоэпилептическими препаратами (AED) [2-5].

Тринадцать из этих 25 детей с рефрактерной эпилепсией проходили лечение клобазамом (CLB), который был впервые одобрен FDA в 2011 году для лечения синдрома Леннокса-Гасто (LGS), а затем - для рефрактерной эпилепсии. [12] К общим побочным эффектам относятся сонливость, атаксия, раздражительность, беспокойство, задержка мочи, тремор и потеря аппетита.

Как CBD, так и CLB метаболизируются путем цитохрома P450 (CYP). Важные гидроксилирования метаболизма КБД катализируются CYP 2C19 и CYP 3A4, [13], и недавние исследования показали, что каннабидиол является мощным ингибитором обоих ферментов. [14, 15] Метаболизм CLB аналогично включает CYP 3A4, основной фермент в своем метаболическом пути, и, в меньшей степени CYP 2C19. Оба этих фермента катализируют метаболизм N-десметилклобазама (норклобазама; nCLB), активного метаболита CLB, [12, 16, 17] который в исследованиях на животных и in vitro показал, что он на 20–100% эффективнее CLB. [12]

Период полувыведения CLB и nCLB составляет 36–42 и 71–82 ч, соответственно. [12] Хотя клиренс CLB и nCLB ниже у гериатрических пациентов (> 64 лет), нет существенной разницы в клиренсе между другими возрастными группами или между полами. [12] В обзоре 132 работ, в которых анализируется использование КБД у людей и животных, сообщается, что средний период полувыведения составляет 24 ч. [18]

Поскольку испытуемые страдают рефрактерной эпилепсией, многие принимают несколько сопутствующих AED. Фармакокинетический анализ CLB в предыдущих клинических испытаниях показал, что существует клинически значимое взаимодействие лекарственных средств, когда CLB принимается с сильными или умеренными ингибиторами CYP 2C19 (например, сультиам [STM] и стрипентол [STP]; [19, 20] вальпроевая кислота [ VPA], напротив, является слабым ингибитором). [21] Кроме того, было показано, что STP ингибирует CYP 3A4, потенциально влияя на метаболизм CLB. [22] Хотя недавнее ретроспективное исследование показало, что CYP 3A4 индуцирует фенобарбитал (PB), фенитоин (PHT) и карбамазепин (CBZ) значительно снижают концентрации CLB в сыворотке, [22] испытания показали, что нет клинически значимых взаимодействий при приеме CLB с индукторами CYP 3A4, индукторами CYP 2C9 (например, PB, PHT и CBZ) или ингибиторы CYP 2C9 (например, FLB и окскарбазепин [OXC]). [12, 22] Исследования также показали, что нет лекарственного взаимодействия между CLB и различными другими лекарственными средствами, которые также являются субстратами CYP 2C19 или CYP 3A4. [22, 23]

В статье мы оцениваем взаимодействие между CBD и CLB у 13 детей в этом текущем исследовании, которые одновременно принимают оба препарата.

Методы

Клинический протокол

В это исследование были включены 13 пациентов (возрастной диапазон 4–19 лет; средний возраст 11 лет) с рефрактерной эпилепсией, одновременно принимающих CLB и CBD в соответствии с IND 119876. Демографическая информация собиралась по каждому предмету, включая возраст, пол и этиологию судорог, а также сопутствующие AED. Уровни этих сопутствующих AED также контролировались, и другие взаимодействия AED-CBD в настоящее время оцениваются как часть более широкого анализа данных.

Пациенты начали принимать КБД в дозе 5 мг / кг / день и увеличивать дозу до 5 мг / кг / день каждую неделю до уровня 25 мг / кг / день. На протяжении всего исследования дозы CLB либо оставались постоянными, либо уменьшались, когда наблюдались побочные эффекты. Дозы CLB были зарегистрированы, и уровни CLB, nCLB и CBD в плазме были измерены в начале исследования и через 4 недели (доза CBD = 20 мг / кг / день) и 8 (25 мг / кг / день) лечения CBD. Доза КБД была снижена для одного субъекта с 25 до 20 мг / кг / день на 4 неделе. Образцы крови CLB и nCLB собирали, по меньшей мере, через неделю после увеличения дозы КБД для уровней на 4 неделе и через месяц после увеличения дозы каннабидиола для уровней на 8 неделе. Дебаллинг КБД не проводился. Корректировки дозы CLB были сделаны, по крайней мере, за неделю до того, как были измерены уровни CLB и nCLB в крови, за исключением трех субъектов: субъект 3 имел коррекцию дозы CLB за 3 дня до того, как были проведены уровни 8 недели, субъект 16 имел корректировку дозы CLB за 5 дней до того, как были зарегистрированы уровни 4 недели, у субъекта 19 произошла коррекция дозы CLB за день до того, как были получены уровни 4 недели. Из-за лабораторных ошибок (кровь не бралась в пробирке с гепарином натрия, как требуется для тестирования), уровни CBD были недоступны для субъектов 2, 6 и 11 на 4 неделе. Субъект 5 больше не принимал CLB на 8 неделе; следовательно, уровни CLB и nCLB не были измерены.

Субъекты и / или их опекуны были опрошены (лично, по телефону или по электронной почте) в еженедельных оценках безопасности на предмет возможных побочных эффектов во время лечения КБД. Им также было поручено вызвать медсестру-исследователя по мере необходимости. Соответствие КБД определялось при каждом посещении путем сравнения фактических и ожидаемых объемов использования КБД; Соответствие CLB определяли по дозе, о которой сообщали исследуемые сами. Для каждого субъекта частота приступов измерялась на исходном уровне (на основе предыдущих 28 дней) и на 8-й неделе (на основе предыдущих 28 дней, на протяжение которых субъекты принимали по 25 мг / кг / день КБД). Коэффициент (снижение судорог> 50%) был рассчитан.

Процентное увеличение уровней CLB и nCLB в плазме было рассчитано на основе самого высокого уровня, измеренного в течение 8-недельного периода лечения CBD для каждого субъекта. Процент снижения доз CLB рассчитывали на основе самой низкой дозы, зарегистрированной за период лечения CBD для каждого субъекта. Были определены средние и стандартные отклонения процентного повышения уровней CLB и nCLB и процентного снижения доз CLB.

Методология плазменного лекарственного анализа

Уровни CLB и nCLB в крови анализировали в лабораториях MEDTOX с помощью жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (LC-MS / MS) с пределом обнаружения (LOD) 10 нг / мл для обоих анализов. Лабораторные диапазоны MEDTOX для CLB и nCLB составляют 30–300 и 300–3000 нг / мл соответственно.

Уровни каннабидиола в крови анализировали в GW Pharmaceuticals с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (UPLC-MS / MS) с нижним пределом количественного определения (LLOQ), равным 2,00 нг / мл.

Статистический анализ

Эмпирические кумулятивные графики распределения были сделаны из-за кратного увеличения уровней CLB и nCLB на 4 и 8 неделе лечения CBD для субъектов, которые снижали свои дозы CLB. 95-процентные доверительные интервалы (95% ДИ) для кратного увеличения уровней CLB и nCLB были рассчитаны из эмпирических кумулятивных распределений (рис. 2) в MATLAB с использованием доверительных интервалов Колмогорова-Смирнова.

Полученные результаты

В таблице 1 представлены демографические данные, сопутствующие AED, изменение частоты приступов и побочные эффекты для каждого субъекта. У девяти из 13 пациентов судороги уменьшились на > 50%, что соответствует 70% респондентов. Среднее (± стандартное отклонение [SD]) изменение частоты приступов составило снижение на 51% ± 56%. Только у двух субъектов наблюдалось увеличение частоты приступов в течение периода лечения (субъекты 4 и 8, 14% и 99% соответственно). Оба из этих субъектов имели снижение дозы CLB. В течение лечения каннабидиолом дозы CLB были уменьшены для 10 (77%) из 13 предметов (Fig. 1). Среднее изменение частоты приступов для 10 субъектов с пониженными дозами CLB составило 50% -ное снижение, в то время как среднее изменение для тех, у кого не было, уменьшилось на 55%.

Таблица 1. Тематическая демография, этиология, AEDs и изменение частоты приступов

Subject Age Sex Etiology Concomitant AEDs Change in Sz frequency Side effects
1a 16 M Dravet syndrome CLB, VPA −81 Restless sleep
2a 7 F Doose syndrome CLB, VPA, RFN −54 None
4 19 M Cortical dysgenesis CLB, PHT, LCS +14 Ataxia, urinary retention
5 14 M Isodicentric duplication chromosome 15q13 CLB, VPA, LEV −26 Ataxia, tremor, loss of appetite
6 8 F Dravet syndrome CLB, FBM −68 Drowsiness, irritability
8 13 M Cortical dysgenesis CLB, LEV, LCS +99 Drowsiness
10 16 M Cortical dysgenesis CLB, ZNS −74 Drowsiness
11 6 F CDKL5 mutation CLB, VGB −100 Drowsiness
12 12 M Tuberous sclerosis complex CLB, LTG −58 None
13 5 M Tuberous sclerosis complex CLB, LCS −93 Irritability
14 8 F Lissencephaly CLB, LEV, RFN −94 None
16 12 F Doose syndrome CLB, LCS, LTG −100 Drowsiness
19a 4 F Dravet syndrome CLB −30 Drowsiness
  • AED, antiepileptic drug; VPA, valproic acid; RFN, rufinamide; PHT, phenytoin; LCS, lacosamide; LEV, levetiracetam; FBM, felbamate; ZNS, zonisamide; VGB, vigabatrin; LTG, lamotrigine; sz, seizure.
  • a Did not change CLB dose.
купить каннабидиол

Рисунок 1. Норклобазам (nCLB), активный метаболит клобазама (CLB), значительно увеличился у 12 из 13 субъектов на 20-25 мг / кг каннабидиола (CBD). Уровни CLB и nCLB в плазме показаны для каждого субъекта (верхние панели) в начале исследования и через 4 и 8 недель после введения КБД. Доза каннабидиола составляла 20 мг / кг на неделе 4 и 25 мг / кг (20 мг / кг для субъекта 1) на неделе 8 (уровни в плазме показаны на нижних панелях). Пероральные дозы CLB были снижены у 10 из 13 субъектов (средние панели). Обратите внимание, что вертикальное масштабирование выполняется независимо для каждого субъекта, чтобы подчеркнуть относительные изменения.

Базовые дозы CLB варьировались от 0,18 до 2,24 мг / кг / день (среднее значение, 1 мг / кг / день). Исходные уровни CLB варьировались от 54 до 1000 нг / мл (среднее значение 340 нг / мл) (терапевтический диапазон 30–300 нг / мл). Базовые уровни nCLB варьировались от 97 до 19 000 нг / мл (среднее значение 3000 нг / мл) (терапевтический диапазон 300–3000 нг / мл). На 4 неделе лечения CBD уровни КБД в плазме варьировали от 82 до 1000 нг / мл (среднее значение 388 нг / мл). На 8-й неделе уровни КБД в плазме варьировались от 100 до 800 нг / мл (в среднем 450 нг / мл).

На Рисунке 1 показаны уровни CLB, nCLB и CBD в крови для каждого отдельного субъекта в исследовании, а также дозы CLB для каждого субъекта. На рисунке 2 показано эмпирическое кумулятивное распределение подъема концентрации в уровнях CLB и nCLB на 4 и 8 неделе лечения КБД. На этих графиках значение y (вертикальная ось) описывает долю субъектов с кратным увеличением nCLB, большим или равным значению значения x (горизонтальная ось).

масло кбд

Рисунок 2. Эмпирические кумулятивные распределения высоты сгиба в уровнях CLB (A) и nCLB (B). Показано через 4 и 8 недель лечения CBD; данные для всех пациентов с уменьшенными пероральными дозами CLB включены. Прямоугольник указывает ожидаемое среднее значение без изменений. Девяносто пять процентов доверительных интервалов (95% ДИ) для кратного увеличения уровней CLB и nCLB были рассчитаны из эмпирических кумулятивных распределений в MATLAB с использованием доверительных интервалов Колмогорова-Смирнова.

Среднее повышение уровня CLB составило 60 ± 80%, что не было статистически значимым; 95-процентный доверительный интервал (ДИ) повышения кратности уровней CLB составлял (0,98–1,91) на 4-й неделе и (0,56, 1,21) на 8-й неделе (рис. 2). У каждого субъекта (кроме субъекта 5, у которого доза CLB была снижена до 0), уровень nCLB после 8 недель КБД был выше, чем в начале, несмотря на снижение дозы CLB. Среднее увеличение уровней nCLB составило 500-300%, существенное изменение, которое было явно значимым при использовании доверительной полосы Колмогорова-Смирнова (рис. 2). 95-процентный доверительный интервал повышения уровня nCLB составил (1,9, 7,1) на 4-й неделе и (2,17, 6,33) на 8-й неделе. То есть, с уверенностью 95%, было, по крайней мере, 1,9-кратное увеличение Уровни nCLB, хотя большинство пациентов снизили дозы CLB (рис. 2).

Побочные эффекты были зарегистрированы у 10 (77%) из 13 субъектов (Таблица 1). Эти 10 субъектов испытывали сонливость (n = 6), атаксию (n = 2), раздражительность (n = 2), беспокойный сон (n = 1), задержку мочи (n = 1), тремор (n = 1) и потерю аппетита (n = 1). Хотя некоторые субъекты отметили улучшение без значительного изменения уровней nCLB, субъекты с пониженными уровнями nCLB чувствовали себя намного лучше; кроме того, субъекты, у которых не наблюдалось снижения уровней nCLB (за исключением субъекта 10), испытывали снижение уровней CLB. Несмотря на это, все побочные эффекты были разрешены с корректировкой дозы CLB. Все участники исследования продолжали хорошо переносить CBD во время анализа данных (36-я неделя лечения).

Обсуждение

Эти результаты иллюстрируют взаимодействие между CLB и CBD. Среднее увеличение уровней nCLB составило 500 ± 300%, тогда как среднее увеличение уровней CLB составило 60 ± 80%. Несмотря на снижение доз CLB в течение периода лечения, 95% продемонстрировали повышение уровня nCLB примерно в 2-6 раз на 8 неделе по сравнению с исходными уровнями (рис. 2).

Побочные эффекты, отмеченные у 10 (77%) из 13 субъектов, обычно наблюдаются у пациентов с высокими дозами CLB (Таблица 1) и были облегчены снижением дозы CLB, несмотря на постоянство высоких уровней nCLB, но соответствующие снижению CLB и / или уровни nCLB у всех, кроме одного субъекта (субъект 10) (фиг. 1 и 2). В будущих исследованиях следует наблюдать продольные уровни nCLB после снижения дозы, чтобы определить, когда они нормализуются.

КБД ингибирует CYP 2C19 и CYP 3A4, которые катализируют метаболизм nCLB. [14-17] Это ингибирование, вероятно, приводит к накоплению nCLB, что, как показали исследования, примерно на 20–100% столь же эффективно, как и CLB. [12] Кроме того, генетический полиморфизм существует для экспрессии CYP 2C19, что приводит к редким плохим метаболизаторам CYP 2C19, [24] в которых уровни N-десметилклобазама в плазме в 5 раз выше в плазме, чем в обширных метаболизаторах CYP 2C19. [12] Эти данные также подтверждают нашу гипотезу о том, что повышенные уровни nCLB у наших субъектов были из-за ингибирования CBD CYP 2C19. Полиморфизмы CYP 2C19 могут также объяснять различные уровни CLB и nCLB, соотношения CLB-nCLB и ответы на CBD.

Уровни КБД, по-видимому, не коррелируют с уровнями CLB или nCLB, что позволяет предположить, что CLB не влияет на метаболизм CBD (Рисунок 1). Частота респондеров составила 70%, и испытуемые показали среднее снижение частоты приступов на 51% во время лечения КБД. Повышенные уровни nCLB (приблизительно в 2-6 раз ожидаемые значения при уровне достоверности 95%) могли противодействовать потенциальным негативным эффектам снижения дозы CLB (рис. 2). Среднее процентное изменение частоты приступов у субъектов, у которых дозы CLB не были снижены (снижение частоты приступов на 50%), было сходным с таковым у субъектов, у которых дозы CLB были снижены (снижение на 55%).

Учитывая периоды полураспада CBD, CLB и nCLB (по крайней мере, один день), 12, 18 уровней, вероятно, не были значительно затронуты переменной взаимосвязью времени между дозами CLB и CBD и взятием крови. Существуют ограничения возможного несоответствия, особенно с учетом того, что о соответствии CLB сообщается самостоятельно. Кроме того, ограничения этого исследования включают небольшой размер выборки, ограниченный период наблюдения и возможные смешанные факторы сопутствующих AED.

В заключение следует отметить, что между CLB и CBD существует лекарственное взаимодействие. Тем не менее, снижение дозы CLB ослабляет побочные эффекты, и все субъекты продолжали хорошо переносить каннабидиол во время анализа данных (36-я неделя лечения). Наблюдение за уровнями nCLB важно при клиническом лечении пациентов одновременно с CBD и CLB. КБД, по-видимому, безопасен и эффективен у педиатрических пациентов, получающих лечение CLB при рефрактерной эпилепсии. Дальнейшие исследования переносимости и эффективности являются оправданными.

Ссылки:

 

Оригинальная версия статьи