КБД, PPARS и экспрессия генов

КБД, PPARS и экспрессия генов

Image
Купить КБД

Влияние КБД на PPARS

Среди ученых-медиков растет интерес к генно-регулирующим свойствам каннабидиола (КБД), непсихоактивного каннабиноида. Исследователи из Калифорнийского Тихоокеанского Медицинского Центра показали, что КБД уменьшает пролиферацию и метастазирование рака мозга и клеток молочной железы, подавляя экспрессию гена ID-1. Экспрессия ID-1 участвует в нескольких видах агрессивного рака.

В 2012 году израильские ученые определили более 1200 генов, на которые воздействует КБД: шестьсот восемьдесят «транскриптов генов» были усилены («включены») каннабидиолом, а 524 - подавлены («выключены») (исследование изучало гомеостаз цинка в организме). В том же эксперименте было обнаружено, что ТГК регулирует 94 гена. Результаты показывают, что КБД и в гораздо меньшей степени ТГК, влияют на экспрессию генов, участвующих в гомеостазе цинка, и ученые предполагают, что регуляция уровня цинка может играть важную роль, благодаря которой КБД может оказывать свои антиоксидантные и противовоспалительные эффекты.

Как КБД регулирует экспрессию генов?

Среди ученых, изучающих каннабиноиды, общепризнанно, что КБД имеет небольшую аффинность связывания либо с CB1, либо с CB2, каноническими каннабиноидными рецепторами, оба из которых активируются ТГК. Вместо этого каннабидиол действует своим магическим действием преимущественно через независимые от рецепторов каналы и связываясь с различными неканнабиноидными рецепторами.

Недавние исследования показывают, что КБД влияет на экспрессию некоторых генов, непосредственно активируя PPAR-гамма, не каннабиноидный рецептор, расположенный на ядре клетки. Способность КБД активировать PPAR-гамма имеет многообещающие терапевтические последствия, особенно в отношении рака и метаболических нарушений.

Что такое PPARS?

Рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPAR), представляют собой группу из трех ядерных рецепторов - PPAR-альфа, PPAR-гамма и PPAR-дельта (последний еще не охарактеризован). PPAR запускаются гормонами, эндогенными жирными кислотами и различными пищевыми соединениями. При активации PPAR связываются с определенными сегментами ДНК, чтобы стимулировать или предотвращать транскрипцию определенных генов.

Многие из генов, регулируемых PPAR, участвуют в энергетическом гомеостазе, поглощении и метаболизме липидов, чувствительности к инсулину и других метаболических функциях. До настоящего времени Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило два класса фармацевтических активаторов PPAR - фибраты и тиазолидиндионы.

PPARS агонисты

Несколько исследований подтвердили роль КБД как агониста PPAR-гамма. Каннабидиол также способствует активности PPAR-альфа, ингибируя амидгидролазу жирных кислот (FAAH). FAAH - это метаболический фермент, который расщепляет некоторые эндогенные соединения жирных кислот, известные как N-ацилэтаноламиды. Это важное семейство эндогенных молекул жирных кислот включает анандамид, эндоканнабиноид, который связывается непосредственно с рецептором CB1 (сконцентрирован в мозге млекопитающих и центральной нервной системе).

Два других N-ацилэтаноламида - N-пальмитоилэтаноламид (PEA) и N-олеоилэтаноламид (OEA) - связываются непосредственно с альфа-PPAR. Подавляя фермент FAAH и тем самым повышая уровни PEA и OEA, каннабидиол косвенно активирует PPAR-альфа. Более высокие уровни PEA и OEA приводят к усилению передачи PPAR-альфа. Дефицит передачи сигналов PPAR-альфа связан с шизофренией.

Омега-3 и КБД

Факторы питания также влияют на передачу сигналов PPAR. Производные омега-3 жирных кислот докозагексаеноилэтаноламин (DHEA) и эйкозапентаеноилэтаноламин (EPEA) непосредственно активируют PPAR-гамма. DHEA и EPEA могут быть созданы в организме из составляющих рыбьего жира, докозагексаеновой кислоты (DHA) и эйкозапентаеновой кислоты (EPA).

На конференции Международного общества исследователей каннабиноидов 2013 года в Ванкувере Йоселийн Мейерин из Университета Вагенинген в Нидерландах сообщил, что DHEA действует как ингибитор фермента ЦОГ-2. Как и КБД; это одна из основных причин, по которым каннабидиол обладает мощными противовоспалительными свойствами. ЦОГ-2 - это фермент, который создает простагландины, класс воспалительных соединений. Все нестероидные противовоспалительные препараты являются ингибиторами ЦОГ.

Ангиогенез

Согласно отчету итальянских ученых 2008 года из Университета Рима, агонисты PPAR-альфа и PPAR-гамма регулируют ангиогенез, что влечет за собой создание новых кровеносных сосудов, в частности, капилляров. При раковых опухолях нарушение регуляции ангиогенеза приводит к появлению новых кровеносных сосудов, которые снабжают опухоли питательными веществами, помогая им расти и метастазировать. Непосредственно активируя PPAR-гамма и косвенно стимулируя активность PPAR-альфа, КБД может ингибировать ангиогенез опухоли.

Три основных осложнения, связанных с сахарным диабетом - ретинопатия, невропатия и нефропатия - усугубляются аберрантным ангиогенезом. Среди ученых-медиков существует большой интерес к применению агонистов PPAR для предотвращения многих диабетических осложнений. Однако имеются противоречивые данные относительно влияния передачи сигналов PPAR на ангиогенез. Хотя многочисленные агонисты PPAR показали эффективность в предотвращении ангиогенеза сетчатки, некоторые исследования сообщают, что активация PPAR может усиливать ангиогенез. Но общий научный консенсус, по-видимому, заключается в том, что агонисты PPAR-альфа и PPAR-гамма предотвращают ангиогенез.

Клинические применения

Ожирение и метаболический синдром

Большинство генов, регулируемых PPAR, участвуют в метаболизме липидов и накоплении энергии. Активация PPAR обычно способствует гликолизу (расщеплению глюкозы), липолизу (расщеплению липидов) и чувствительности к инсулину. Эти свойства делают активацию PPAR перспективным методом лечения диабета II типа и ожирения. Активирующие PPAR препараты фибраты и тиазолидиндионы (агонисты PPAR-альфа и агонисты PPAR-гамма соответственно) были одобрены для лечения дислипидемии (ожирения) и нечувствительности к инсулину у диабетиков II типа.

Рак

Активация PPAR-гамма продемонстрировала антипролиферативный эффект, а также способность вызывать регрессию опухоли в клеточных линиях рака легких человека. Но в некоторых случаях активация PPAR также может иметь противоположный результат. В клинических испытаниях фибраты и тиазолидиндионы, а также некоторые лекарственные средства, которые активируют множественные PPAR, часто имеют побочный эффект увеличения риска развития рака. Эти противоречивые выводы требуют дальнейшего изучения.

Болезнь Альцгеймера

В 2011 году итальянская исследовательская группа сообщила, что активация PPAR-гамма разрушает амилоид, ключевую молекулу в развитии болезни Альцгеймера. Это одна из причин, по которой каннабидиол, агонист PPAR-гамма, может быть полезным лекарством для пациентов с болезнью Альцгеймера.

Шизофрения

Агонисты PPAR-альфа указаны в качестве дополнительного лечения шизофрении. Полиморфизмы или мутации в гене, кодирующем PPAR-альфа, связаны с шизофренией. Кроме того, активация PPAR-альфа является одновременно противовоспалительной и может снижать высвобождение дофамина, тем самым сводя к минимуму шизофренические симптомы. Это может помочь объяснить, как и почему КБР оказывает антипсихотическое действие.

Примечание

  • Ament Z, et al, “Applications of metabolomics for understanding the action of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) in diabetes, obesity and cancer,” Genome Medicine,” 2012.
  • Biscetti F, et al, “Peroxisome proliferator-activated receptors and angiogenesis,” Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases, 2009.
  • Chearwae W and Bright JJ,PPAR-gamma agonists inhibit growth and expansion of CD133+ brain tumour stem cells,”British Journal of Cancer, 2008.
  • Costa M, et al, “Investigation of endocannabinoid system genes suggests association between peroxisome proliferator activator receptor-alpha gene (PPARA) and schizophrenia.,” European Psychopharmacology, 2012.
  • Esposito G, et al, “Cannabidiol reduces amyloid beta-induced neuroinflammation and promotes hippocampal neurogenesis through PPAR-gamma involvement,” PLOS One, 2011.
  • Juknat, A, et al, “Cannabidiol affects the expressions of genes involved in zinc homeostasis in BV-2 microglial cells,”Neurochemical International, 2011.
  • Ramer R, et al. “COX-2 and PPAR-gamma confer cannabidiol-induced apoptosis of human lung cancer cells,” American Association for Cancer Research (AARC), 2012.
  • Rovito D, et al, “Omega-3 PUFA ethanolamides DHEA and EPEA induce autophagy through PPARg activation in MCF-7 breast cancer cells,” Journal of Cellular Physiology, 2013.
  • Song M, et al, “Modulation of diabetic retinopathy oathiohysiology by natural medicines through PPAR-g-related pharmacology,” British Journal of Pharmacology, 2012.
  • Sugden M, et al, “PPAR control: it’s SIRTainly as easy as PCG,” Journal of Endocrinology, 2010.
  • Treacy, MP and Hurst, TP,The case for intraocular delivery of PPAR agonists in the treatment of diabetic retinopathy,”BMC Opthalmology, 2012.
хештеги