Каннабиноиды и склеродермия

Каннабиноиды и склеродермия

Image
Купить КБД

Влияние каннабидиола на склеродермию

Когда вы порежетесь и рана начинаете заживать, ваше тело в области пореза образует матрицу ткани, в основном состоящую из коллагена. Это основа рубцовой ткани, которая образуется там, где было повреждение. У людей со склеродермией, редким аутоиммунным заболеванием, их ткани продолжают развиваться даже без травм, что приводит к перепроизводству коллагена и других волокнистых тканей, называемых фибробластами, в коже и внутренних органах.

Люди со склеродермией часто испытывают боль, а также у них развивается воспаление. Как и в случае со многими аутоиммунными заболеваниями, нет какой-либо терапии, которая была бы специально разработана для лечения этого состояния. Нехватка вариантов лечения делает склеродермию «орфанным заболеванием» - особой группой, которую используют, чтобы стимулировать производителей лекарств разрабатывать новые и инновационные "орфанные препараты" для лечения редких заболеваний.

Два соединения, которые нацелены на эндоканнабиноидную систему, в настоящее время разрабатываются для лечения склеродермии - и они уже находятся на стадии клинических испытаний. Пациенты со склеродермией надеются, что эти усилия окажутся такими же успешными, как и Epidiolex, лекарственное средство для лечения редких форм эпилепсии на основе КБД, полученного из каннабиса (одобренное FDA в 2018 году в качестве "орфанного препарата" для двух форм тяжелой детской эпилепсии - синдром Леннокса-Гасто и синдром Драве).

Что такое склеродермия?

Дегенеративные аутоиммунные заболевания часто плохо изучены - так обстоит дело со склеродермией. Ученые-медики на самом деле не знают, что вызывает данное состояние или как его лечить. Предполагается, что как генетические, так и экологические факторы могут играть роль в его развитии.

Самые ранние симптомы склеродермии обычно включают в себя утолщение кожи и состояние, известное как феномен Рейно, который сужает артерии и делает пальцы синими, когда они подвергаются воздействию холода.

Существует два основных типа склеродермии - локализованная склеродермия (морфея), которая поражает определенные участки кожи; и системная склеродермия, потенциально смертельное состояние, характеризующееся утолщением тканей вокруг органов. Системная склеродермия может привести к избытку коллагена и рубцовой ткани в легких (интерстициальная болезнь легких), что приводит к сужению и закупорке легочных артерий (легочная артериальная гипертензия). [1]

Эндоканнабиноидная система и склеродермия

В самом начале склеродермия проявляется как ненормальное состояние кожи. Кожные заболевания обычно связаны с нарушением регуляции эндоканнабиноидной системы (ЭКС или ECS). Это верно для склеродермии, а также для более распространенных заболеваний, таких как угри и псориаз. [2]

Состоя из эндогенных соединений, которые связываются с каннабиноидными рецепторами CB1 и CB2 (экспрессируются во всех типах клеток кожи), эндоканнабиноидная система играет жизненно важную роль в поддержании гомеостаза кожи посредством сигнального механизма, который способствует обновлению здоровой кожи и ее барьерной функции.
Существует несколько причин, по которым эндоканнабиноидная система может стать хорошей мишенью для препаратов от склеродермии. Оба подтипа каннабиноидных рецепторов сверхэкспрессируются в фибробластах склеродермии [3], как и эндогенный каннабиноид 2-AG. [4]

Кроме того, экспрессия FAAH, метаболического фермента, который расщепляет эндоканнабиноидный анандамид, ненормально низка в коже больных склеродермией. Это указывает на то, что что-то не так с эндоканнабиноидной системой. [5]

ТГК и фиброз

Активация рецепторов CB1 фактически способствует росту избыточной соединительной ткани. С другой стороны, активация рецептора CB2, по-видимому, ограничивает тот же рост. [6] Передача сигналов CB1 в периферических органах оказывает профибротический эффект (а также способствует заживлению ран); сигнализация CB2 обладает антифибротическим (и разжижающим кровь) эффектом. Хорошо функционирующая эндоканнабиноидная система поддерживает баланс между про и антифибротическими свойствами CB1 и CB2.

Тетрагидроканнабинол (ТГК), основной опьяняющий компонент каннабиса, несет терапевтическую пользу, активируя оба подтипа каннабиноидных рецепторов. Когда THC связывается с рецепторами CB1 в головном мозге и центральной нервной системе, он заставляет человека чувствовать себя бодрым и голодным, среди многих других эффектов. Когда THC связывается с рецепторами CB2 на иммунных клетках и в периферической нервной системе, он облегчает боль и воспаление. ТГК может вызывать профиброгенный или антифиброгенный эффект в печени, где присутствуют оба подтипа каннабиноидных рецепторов. Так же и в коже.

Грызуны, получавшие синтетический каннабиноид WIN55, вырабатывали меньше избыточного коллагена и в целом чувствовали себя лучше по сравнению с необработанными животными.

WIN55,212, синтетическое каннабиноидное соединение, которое активирует и CB1, и CB2, обычно используется вместо ТГК в экспериментах. Некоторые ученые решили посмотреть, что будет делать WIN55 при моделировании склеродермии у грызунов. Они обнаружили, что у грызунов, которых лечили этим синтетическим каннабиноидом, вырабатывалось меньше избыточного коллагена, и в целом он чувствовал себя лучше, чем у необработанных животных. [7]

Могут ли другие соединения, такие как ТГК, связываться с обоими каннабиноидными рецепторами, вызывать сходные эффекты? Или тетрагидроканнабинол будет усиливать проблемный рост ткани, активируя рецепторы CB1? К сожалению, в Соединенных Штатах клинические испытания с участием ТГК оказались остановлены из-за запрета на марихуану, что привело к недостаточному количеству данных, касающихся склеродермии и многих других состояний, которые могут отвечать на терапию на основе каннабиса.

Одно исследование из Израиля показывает, что курение каннабиса помогло облегчить боль при воспалении и улучшить качество жизни одного молодого пациента с склеродермией. [8] Состояние этого курильщика конопли оставалось стабильным на протяжении всего наблюдения, что свидетельствует о том, что потребление ТГК по крайней мере не оказывает вредного воздействия на его болезнь. Но химический анализ потребляемой им конопли не проводился, поэтому у нас нет возможности узнать содержание того, что он на самом деле потреблял.

Клинические испытания каннабиноидов

Учитывая, что активация рецептора CB1 в доклинических исследованиях, как было показано, способствует образованию избыточной соединительной ткани и коллагена, в то время как активация рецептора CB2 имеет противоположный эффект, фармацевтические исследователи нацелены на разработку препарата, который обходит CB1 при одновременном повышении влияния на CB2. Упомянутый как «селективный агонист CB2», такое соединение, по-видимому, обладает потенциалом для лечения склеродермии.

Более того, рецепторы CB2 локализуются в основном за пределами головного мозга и, следовательно, не отвечают за опосредованные ТГК психоактивные проявления. Препарат, который избирательно нацелен на рецепторы CB2, не будет вызывать каких-либо психоактивных побочных эффектов, связанных с активацией CB1 - и это большой плюс с точки зрения получения одобрения FDA.

Воодушевленные потенциалом разработки лекарства от склеродермии, несколько компаний делают ставку на селективные агонисты CB2, которые в настоящее время проходят клинические испытания. Ajulemic acid (AJA), под торговой маркой Lenabasum, находится на третьей стадии испытаний. И перорально вводимый, частично синтетический каннабиноид, полученный из КБД, называемый EHP-101 (ранее VCE-004.8), проводит первую фазу. Было показано, что оба эти соединения снижают выработку избыточных тканей на моделях грызунов, и оба хорошо переносятся.

Еще неизвестно, принесут ли эти усилия свои плоды. Хотя ранее предпринятые попытки превратить синтетические агонисты CB2 в эффективные терапевтические методы не увенчались успехом, прогресс современных клинических испытаний обнадеживает. Но нельзя сказать, когда эти препараты от склеродермии могут поступить в продажу. Между тем, легкодоступные цельные растительные средства уже могут быть жизнеспособным вариантом для пациентов со склеродермией в тех штатах, где медицинское употребление каннабиса является законным.

Немного о КБД

Конопля с высокой концентрацией КБД никогда не изучалася в качестве средства для лечения склеродермии. Но обширные доклинические исследования с молекулярными изолятами предполагают, что каннабидиол может быть полезным по ряду причин.

Исследования in vivo показывают, что CBD ингибирует передачу сигналов рецептора CB1, не блокируя его полностью. Представьте, что CB1 работает как диммер - каннабидиол выключает его, но не полностью. Теоретически, это будет препятствовать перепроизводству соединительных тканей или коллагена.

В то же время КБД является мощным противовоспалительным средством, которое усиливает передачу сигналов рецептора CB2, тем самым усиливая антифиброгенную активность, которая крайне недостаточна у пациентов со склеродермией. Ученым еще предстоит разобраться, как именно CBD вызывает эффекты, подобные активации CB2, без непосредственного связывания с рецептором CB2.

Каннабидиол может дифференциально модулировать передачу сигналов рецепторов CB1 и CB2 путем подавления первых, одновременно усиливая последние - полезная комбинация для лечения склеродермии. CBD также является перспективным средством для лечения ряда других расстройств (включая ожирение, диабет, болезни сердца и метаболический синдром), которые связаны с гиперактивной передачей сигналов рецептором CB1 и неадекватной стимуляцией CB2.

Наука о каннабиноидах предполагает, что пациенты со склеродермией (и многие другие) также могут извлечь выгоду, увеличив потребление в пищу бета-кариофиллена, обычного растительного соединения, содержащегося в каннабисе, горькой зелени и специях, таких как черный перец, орегано и корица. β-кариофиллен, ароматический терпен, избирательно активирует рецептор CB2 без активации CB1. [9]

Возможно лекарство с большой концентрацией КБД - местное и / или пероральное - с высоким терпеновым профилем, включающим значительную дозу бета-кариофиллена, стоит попробовать пациентам со склеродермией. Те, кто использует коноплю для лечения аутоиммунного заболевания, должны занть - высокие дозы КБД и других каннабиноидов могут взаимодействовать с фармацевтическими препаратами.

Ссылки

  1. Nicole Fett, Scleroderma: Nomenclature, etiology, pathogenesis, prognosis, and treatments: Facts and controversies, Clinics in Dermatology, Volume 31, Issue 4, 2013, Pages 432-437, https://doi.org/10.1016/j.clindermatol.2013.01.010.
  2. Tóth KF, Ádám D, Bíró T, Oláh A. Cannabinoid Signaling in the Skin: Therapeutic Potential of the “C(ut)annabinoid” System. Molecules. 2019;24(5):918. Published 2019 Mar 6. doi:10.3390/molecules24050918
  3. Garcia-Gonzalei E., et al. Cannabinoids inhibit fibrogenesis in diffuse systemic sclerosis fibroblasts, Rheumatology, Volume 48, Issue 9, September 2009, Pages 1050–1056, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep189
  4. Fernández-Ochoa Á., et al. Urinary and plasma metabolite differences detected by HPLC-ESI-QTOF-MS in systemic sclerosis patients. J. Pharm. Biomed. Anal. 2019;162:82–90. doi: 10.1016/j.jpba.2018.09.021.
  5. Palumbo-Zerr K., et al. Inactivation of fatty acid amide hydrolase exacerbates experimental fibrosis by enhanced endocannabinoid-mediated activation of CB1. Ann. Rheum. Dis. 2012;71:2051–2054. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-201823
  6. Palumbo-Zerr K, Horn A, Distler A, et al. Inactivation of fatty acid amide hydrolase exacerbates experimental fibrosis by enhanced endocannabinoid-mediated activation of CB1. Annals of the Rheumatic Diseases 2012;71:2051-2054.
  7. Servettaz A, Kavian N, Nicco C, et al. Targeting the cannabinoid pathway limits the development of fibrosis and autoimmunity in a mouse model of systemic sclerosis. Am J Pathol. 2010;177(1):187–196. doi:10.2353/ajpath.2010.090763
  8. Nogueira, A. et al. Cannabis sativa as a Potential Treatment for Systemic Sclerosis. Israel Medical Association Journal, 2019 Mar;21(3):217-218. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30905111
  9. Gertsch J, Leonti M, Raduner S, et al. Beta-caryophyllene is a dietary cannabinoid. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(26):9099–9104. doi:10.1073/pnas.0803601105

Оригинальная версия статьи