Каннабиноидные взаимодействия с ионными каналами и рецепторами

Каннабиноидные взаимодействия с ионными каналами и рецепторами

Image
Купить КБД

Один из механизмов действия каннабиноидов

Каннабидиол (КБД), непсихоактивный компонент конопли, действует на разнообразные мембранные белки с многообещающим терапевтическим потенциалом при эпилепсии и хронической боли. Одним из таких белков является потенциал-управляемый натриевый канал (Nav). CBD показывает отсутствие специфичности для натриевых каналов; Однако способ взаимодействия до сих пор неизвестен. В этом обзоре мы опишем исследования, которые сообщают о воспроизводимых результатах КБД и других каннабиноидов, изменяющих функцию мембранного канала, с особым интересом к Nav. Nav вовлечены в смертельные формы эпилепсии и также связаны с хронической болью. Это делает Nav потенциальными целями для взаимодействия CBD, так как он уменьшает боль и судороги. Один из потенциальных методов взаимодействия, представляющий интерес в данном обзоре, заключается в том, влияет ли каннабидиол на функцию канала путем изменения свойств липидного бислоя, независимо от возможного прямого взаимодействия с мембранными каналами. Способность КБД взаимодействовать со своими целями является новым и важным открытием. Это открытие не только побудит к дальнейшим исследованиям для определения характеристик КБД, но также будет способствовать применению каннабиноидов в качестве потенциально терапевтических соединений при эпилепсии и боли.

Конопля приобрела широкую популярность из-за вызываемых психологических и эйфорических состояний у человека, который употребляет в пищу или курит растение. Что еще более интересно, каннабиноиды, которые вызывают эти эффекты, также имеют потенциальное применение для здоровья человека, улучшая различные симптомы, такие как нейропатическая боль, судороги, социальные дефекты, повреждение мозга от инсульта и функция легких при воспалительных заболеваниях легких [1– 8]. Наиболее широко используемые соединения в рекреационных и терапевтических целях, каннабидиол (CBD) и транс-Δ⁹-тетрагидроканнабинол (ТГК) (рис. 1), классифицируются как фитоканнабиноиды, поскольку они естественным образом происходят из растения каннабис [9]. Живые организмы также биологически синтезируют свои собственные каннабиноиды, называемые эндоканнабиноидами, которые взаимодействуют с эндоканнабиноидной системой организма (ЭКС или ECS) [9]. ЭКС регулирует гормоны, связанные с репродуктивными функциями и стрессом, и локализуются в мозге, эндокринной системе и иммунных тканях [10]. Чтобы нацелиться на эти функции, в лабораториях производят неприродные структурные аналоги эндо- и фитоканнабиноидов, известные как синтетические каннабиноиды, для взаимодействия и регуляции ECS [9].

Купить КБД масло

Эндоканнабиноидная система включает два эндогенных каннабиноидных рецептора, CB1 и CB2. Взаимодействия между каннабиноидами и каннабиноидными рецепторами были тщательно изучены [11,12], но здесь мы сосредоточимся на различных взаимодействиях. Хотя широко распространено мнение, что каннабиноиды связываются исключительно с CB1 и CB2, было доказано во многих исследованиях, что имеется взаимодействие между каннабиноидами и другими мембранными белками [13–18]. В то время как некоторые каннабиноиды взаимодействуют с CB1 и CB2, они также взаимодействуют с широким спектром мишеней, включая другие рецепторы, транспортеры, ферменты, клеточные структуры, мембраны и ионные каналы [19,20]. Цель этого обзора - сосредоточиться на двух последних перечисленных целях; клеточные мембраны и ионные каналы. Чтобы еще глубже разобраться, каннабиноид, представляющий интерес - КБД - из-за отсутствия данных о его выраженных психоактивных эффектах и широко распространенного использования этого соединения в современном обществе. КБД также отличается от других каннабиноидов из-за некоторых уникальных эффектов, которые он демонстрирует, таких как обратный антагонизм CB2 по сравнению с ТГК [21]. В этом обзоре мы обрисовываем в общих чертах известные взаимодействия CBD и других каннабиноидов на молекулярных мишенях, особенно натриевые каналы с напряжением питания (Nav), и обсуждаем потенциальные механизмы КБД помимо известных взаимодействий с CB1 и CB2.

Взаимодействия натриевых каналов

Nav - это ионопроводящие трансмембранные белки, которые обеспечивают прохождение ионов натрия (Na +) вдоль их электрохимического градиента [22]. Как только каналы активируются деполяризующим мембранным потенциалом, натрий поступает во внутриклеточную среду из-за более низкой концентрации Na + внутри клетки по сравнению с внешней стороной [22]. В течение миллисекунд после открытия канала затвор инактивации закрывается, и канал становится непроницаемым, предотвращая дальнейший поток ионов через центральную пору [22].

Общей темой в исследованиях каннабиноидов на Nav является способность препарата вызывать блокирование каналов или, другими словами, ингибировать ток Na + [14,15]. Было обнаружено, что эфир 2-AG, эндоканнабиноид, снижает пиковый ток Na + в клетках паращитовидной железы лягушки, которые не экспрессируют CB1 и CB2. Эти данные предполагают, что каннабиноиды могут взаимодействовать не только с их соответствующими рецепторами, вызывая текущие изменения в ионных каналах. Основные свойства клеток паращитовидной железы лягушки не изменялись, когда 50 мкМ эфира 2-AG наносили на внеклеточную среду клеток; однако снижение пикового тока при -24 мВ на 36 ± 8%, по сообщениям, необратимо из-за неспособности каналов восстановить свой начальный пиковый ток после вымывания солевого раствора [15]. WIN 55,212-2, производное аминоалкилиндола, которое действует на целевые белки аналогично THC и CBD, также было проверено на Nav и вызывало сдвиги влево в V1 / 2 активации на 11,7 ± 1,6 мВ и V1 / 2 инактивации на 17,5 ± 1,9 мВ [15]. Этот сдвиг в активации / инактивации привел к тому, что канал стал неактивным при более отрицательных потенциалах, что сделало меньше каналов доступными для активации при потенциале -24 мВ, зарегистрированном для пикового тока при воздействии лекарственного средства, по сравнению с только его собственным пиковым током. Другое исследование Nav выявило введение различных синтетических каннабиноидов и эндоканнабиноидов во внеклеточную среду, чтобы также подавлять ток, но они не тестировали КБД [14]. Оба исследования показали, что каннабиноиды влияют на функцию Nav с изменениями биофизических свойств активации / инактивации в дополнение к текущему блоку. С некоторым пониманием того, как каннабиноиды влияют на натриевые каналы, исследования могут приблизить шаг в определении других взаимодействий каннабиноидов по всему организму.

На основании предыдущих исследований, в которых сообщалось о блоке Nav с препаратами, подобными КБД, было проведено исследование влияния CBD на Nav, чтобы определить, влияет ли каннабидиол прямо или косвенно на натриевые каналы [20]. Интересно, что CBD не имел специфичности ни к одному из Nav1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7 или mNav1.6, а также вызывал аналогичные ингибирующие эффекты с ~ 90% ингибированием натриевой проводимости в Nav1.3 при 3,3 мкМ КБД был применен [20]. При поиске механизма взаимодействия, активность CBD была протестирована в F1763A-мутантном Nav-канале, чтобы найти только небольшое снижение потенции, позволяющее предположить, что КБД не ингибирует в классических участках связывания пор для Nav1.1 [20]. Это говорит о том, что CBD может взаимодействовать через механизм, который является общим для множества различных каналов, таких как фенестрации, или посредством изменений в мембранной среде, в которой расположены каналы.

Другие каналы взаимодействия

В подтверждение того, что каннабиноиды не являются специфичными для своих мишеней, эти соединения и их синтетические производные взаимодействуют с другими мембранными каналами. В одном исследовании было получено зависимое от концентрации снижение пикового тока Kv1.2 в фибробластах, трансфицированных В82, с полным подавлением тока, когда было введено 750 нМ анандамида (эндоканнабиноид) или 1,5 мкМ 9-ТГК (фитоканнабиноид) [16]. Это исследование исключило CB1 как метод взаимодействия, поскольку оба каннабиноида не показали изменения в активности в присутствии SR141716A (распространенного ингибитора CB1) [16]. Рецепторы, связанные с G-белком, также вряд ли будут вовлечены, поскольку записи, выполненные с использованием внутриклеточных растворов без нуклеотидов, не влияют на текущие изменения [16].

Также изучалось влияние каннабиноидов на лиганд-управляемые калиевые каналы. Анандамид уменьшал ток калиевых каналов, управляемых АТФ (KATP) во время экспериментов с кромакалимом (кромакалим индуцирует наружный ток в ооцитах с фолликулами с KATP) с 8,1 мкМ анандамидом, предотвращая индукцию тока на 50%, при этом максимальный блок (84 ± 7%) достигается при 100 мкМ [23]. Антагонист CB1 SR141716A и антагонист CB2 SR144528 (оба при 1 мкМ) не влияли на ингибирование анандамидом токов, активированных кромакалимом, опять же предполагая, что эти рецепторы не нужны для модификации канальных токов [23]. Что еще более интересно, анандамид не конкурирует с связыванием кромакалима в кромакалим-активированном KATP, предполагая, что эндоканнабиноид не является конкурентным ингибитором лиганд-управляемых калиевых каналов [23]. Конкурентное ингибирование представляет собой измененные значения EC50 и неизмененные значения Vmax на кривых субстрат-скорость, в то время как значения EC50 кромакалима в присутствии КБД не были затронуты, а значения Vmax снизились [23]. Измененный Vmax с постоянной ЕС50 классифицирует неконкурентный ингибитор, так что ингибитор не конкурирует с лигандом за активный рецептор-мишень, а вместо этого использует другой рецептор на белке. Опять же, эти результаты предполагают, что каннабиноиды взаимодействуют с мембранными каналами без использования CB1 и CB2 и распространяют эффекты каннабиноидов на дополнительный класс мембранных каналов - лиганд-управляемые каналы. Это добавление расширяет диапазон молекулярных мишеней, доступных для каннабиноидов, что позволяет предположить, что еще большее количество белков может быть затронуто и использовано для терапевтического использования.

В дополнение к калиевым каналам, Δ9-THC и анандамид также вызывают зависящее от концентрации потенцирование токов, опосредованных α1-гомомерными и α1β1-гетеромерными глициновыми рецепторами (GlyRs) [24]. Протестированный как в ооцитах X. laevis, так и в изолированных нейронах вентральной области тегмента (нейроны, участвующие в пути поощрения мозга) с 3 мкМ глицина для активации рецептора, ТГК был более эффективным, чем анандамид [24]. Значения THC EC50 для пониженного потенциального тока составляли 73 нМ и 115 нМ для гетеромерных GlyR и нативных GlyR соответственно [24]. Эти концентрации делают результаты более физиологически значимыми, поскольку они находятся в фармакологических пределах, которые вызывают психотропные и антиноцицептивные эффекты у людей [24]. Это говорит о том, что не требуется, чтобы большие концентрации оказывали существенное влияние на GlyR, и способствует применению для использования человеком в качестве терапевтической мишени для манипулирования проблемами пути вознаграждения, такими как зависимость, так как этот эффект наблюдался в нейронах вентральной области. Структурно сходные с GlyRs рецепторы ГАМК также были протестированы как с анандамидом, так и с ТГК, однако значимых эффектов не наблюдалось [24].

Более конкретно, КБД также влияет на множество различных мембранных белков, кроме Nav. Подобно модуляции ТГК GlyR, каннабидиол также активирует как α1-гомомерные, так и α1β1-гетеромерные рецепторы глицина; однако значения EC50 для прямой активации с помощью CBD намного выше [25]. TRPV1 и другие подсемейства TRP-каналов были активированы и десенсибилизированы посредством анализа с помощью «заплатки» на клетках HEK293 с участием КБД, в то время как TRPM8 был ингибирован [17,26,31]. Помимо токов кальция, воздействующих через каналы TRP, CBD также блокирует кальциевые каналы T-типа Cav3.1, Cav3.2 и Cav3.3 в той же модельной системе [27]. В других исследованиях КБД сообщалось о взаимодействии с напряженно-зависимым анион-селективным канальным белком 1 (VDAC1), рецепторным белком, связанным с G-белком 55 (GPR55), и обратным захватом аденозина с помощью Equilibrative Nucleoside Transporter (ENT1), в то же время потенциально активируя рецепторы A2A [18,28 , 29]. Серотониновые рецепторы H5-HT1A и 5-HT2A также были мишенями для модуляции CBD [30].

Значительное разнообразие мишеней, на которые воздействуют каннабиноиды, заставляет нас предположить, что может существовать сходный механизм действия КБД и других каннабиноидов. Таблица 1 показывает, что ICD CB50 / EC50, в частности, также значительно схожи между всеми его целями (за исключением GlyR). Необходимость дальнейших исследований в этой области необходима для описания механизма КБР, чтобы понять его потенциальное применение в здоровье человека.

Таблица 1. Количественные результаты взаимодействия мембранных белков каннабидиола по мишеням, типу клеток и IC50 или EC50. Отсутствующие значения IC50 указывают на то, что кривые доза-ответ не были получены, но были продемонстрированы значительные эффекты.

  Target Cell type IC50 (µM)
Channels Nav1.1 HEK-293 2.0 ± 0.1 [20]
  Nav1.2 HEK-293 2.9 ± 0.1 [20]
    iPSCs 1.3 ± 0.1 [20]
  Nav1.3 HEK-293 3.3 ± 0.1 [20]
  Nav1.4 HEK-293 1.9 ± 0.1 [20]
  Nav1.5 HEK-293 3.8 ± 0.2 [20]
  Nav1.6 HEK-293 3.0 ± 0.1 [20]
  Nav1.7 HEK-293 2.9 ± 0.1 [20]
  NaChBac HEK-293 1.5 ± 0.2 [20]
  Kv2.1 HEK-293 3.7 ± 0.8 [20]
  TRPM8 HEK-293 0.06 ± 0.01 [26]
  Cav3.1 HEK-293 0.813* [27]
  Cav3.2 HEK-293 0.776* [27]
  Cav3.3 HEK-293 3.63* [27]
  VDAC1 Planar lipid bilayer –[18]
Transporters Adenosine uptake via ENT1 EOC-20 microglia 0.12 [28]
  Thymidine uptake via ENT1 EOC-20 microglia 0.19 [28]
Receptors GPR55 HEK-293 0.445 ± 0.067 [29]
  H5-HT1aR CHO Cells –[30]

5-HT2aR
CHO Cells
–[30]

Target
Cell Type
EC50 (µM)
Channels TRPV1 HEK-293 1.0 ± 0.1[26]
  TRPV2 HEK-293 1.25 ± 0.23[26]
  TRPA1 HEK-293 0.11 ± 0.05[26]
Receptors α1 homomers GlyRs n/a 132.4 ± 12.3[25]
  α1β1 heteromers GlyRs n/a 144.3 ± 22.7 [25]

* Числа, рассчитанные по значениям pEC50

Мембранные взаимодействия

Как отмечалось выше, каннабиноиды взаимодействуют с разнообразной группой мишеней, включая управляемые напряжением каналы, лигандно-управляемые каналы и GPCR, некоторые даже без специфичности. Как эти соединения вызывают эти эффекты в таком широком диапазоне целей? Общим признаком среди всех этих каналов является то, что они напрямую связаны с липидной мембраной, в которой они экспрессируются. Влияя на текучести мембраны происходят конформационные изменения между проводящим (открытым) и непроводящим (закрытым) состояниями мембранных каналов [32], поэтому изменения самой мембраны оказывают «косвенное» влияние на функцию канала. Одна из возможных гипотез относительно каннабиноидных взаимодействий заключается в том, что они могут изменять свойства липидного бислоя.

Когда канал находится в бислое, два липидных монослоя облегчают движение канала между различными проводящими состояниями посредством изменений в сжатии и изгибе монослоя [33]. Способность мембраны к сжатию и изменению формы напрямую связана с жесткостью мембраны, которая, в свою очередь, контролирует конформацию канала и кинетику стробирования в различных композициях мембраны [33]. Грамицидиновые каналы могут быть использованы для проверки текучести мембран [34–36]. Увеличение текучести позволяет более легко изгибаться фосфолипидным монослоям и увеличивает скорость, с которой два половинных канала грамицидина образуют утечку, порождающую поры [33]. Измерение результирующих изменений в сопротивлении мембраны можно экстраполировать для оценки изменений текучести мембраны. Было обнаружено, что увеличение жесткости бислоя за счет включения более высоких концентраций холестерина в бислой сдвигает активацию канала в сторону более положительных потенциалов [33]. Использование нефизиологических амфифилов для увеличения текучести в мембране, β-октилглюкозида (βOG) при 5 мМ и снижения Triton X-100 (TX100) при 30 мкМ, обратимо ингибировало токи Nav (уменьшение пикового тока) [37]. Было предложено, чтобы βOG и TX100 способствовали установившейся инактивации Nav, поскольку 2,5 мМ βOG или 10 мкМ TX100 изменили начальное напряжение активации на -8,3 ± 1,6 мВ или -9,8 ± 1,0 мВ соответственно и начальный коэффициент наклона активации +2,2 ± 0,6 мВ или +1,7 ± 0,3 мВ соответственно [37]. Эти результаты подтверждают идею о том, что КБД может взаимодействовать с мембраной таким образом, чтобы повысить текучесть как метод взаимодействия белков. Как отмечалось ранее, CBD ингибирует ток, аналогичный βOG и TX100, и сдвигает активацию канала в сторону отрицательных потенциалов, в отличие от эффекта, наблюдаемого при добавлении холестерина в мембрану. Это говорит о том, что КБД увеличивает текучесть мембран как механизм их взаимодействия.

Поскольку КБД и другие производные влияют на различные мембранные каналы, а мембранные каналы подвержены изменениям в текучести мембран, возникает гипотеза о том, что CBD взаимодействует со многими мишенями, разрушая мембрану, в которую они встроены. Имея ограниченные знания об этой идее Расширение исследований каннабидиола, чтобы включить, как это соединение может изменять свойства мембраны, открыло бы наше понимание этого соединения и, возможно, способствовало бы его использованию в качестве потенциально терапевтического соединения.

Заключение

В то время как первоначально предполагалось, что каннабиноиды взаимодействуют со своими специфическими рецепторами CB1 или CB2, все больше исследований показывают, что эти химические соединения могут взаимодействовать с широким спектром других мишеней, таких как натриевые, калиевые и кальциевые каналы, а также серотониновые и глициновые рецепторы. Каннабиноиды взаимодействуют с этими мишенями независимо от рецепторов CB1 или CB2 и без специфичности. В других исследованиях сообщалось, что КБД не требует, чтобы G-белки активировали изменения в функции канала, в то время как некоторые исследования пришли к выводу, что каннабиноиды не должны конкурировать за связывания с другими лигандами, чтобы оказывать влияние. Учитывая эти результаты, а также учитывая неполярную природу каннабиноидов, одним из механизмов взаимодействия может быть то, что они внедряются в липидный бислой и влияют на текучесть мембран. В заключение, поскольку изменения свойств мембран влияют на функцию трансмембранных каналов, каннабиноиды могут изменять функцию каналов, воздействуя на свойства липидного бислоя, вместо того, чтобы (или в дополнение к) непосредственно взаимодействовать с каналами. Несмотря на то, что в этом обзоре были собраны исследования взаимодействия КБД и предложен потенциальный механизм, представляющий интерес, необходимы дополнительные исследования, чтобы определить точный механизм взаимодействия CBD и других каннабиноидов с их различными молекулярными мишенями. Во всяком случае, этот обзор стремится подтвердить дальнейшие исследования каннабиноидов.

Примечание

[1] Serpell M, Ratcliffe S, Hovorka J, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study of THC/CBD spray in peripheral neuropathic pain treatment. Eur J Pain. 2014;18(7):999–1012. [PubMed] []

[2] Ware MA, Wang T, Shapiro S, et al. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. Can Med Assoc J. 2010;182(14):E694–E701. [PMC free article] [PubMed] []

[3] Wilsey B, Marcotte T, Deutsch R, et al. Low-dose vaporized cannabis significantly improves neuropathic pain. J Pain. 2013;14(2):136–148. [PMC free article] [PubMed] []

[4] Casey SL, Atwal N, Vaughan CW. Cannabis constituent synergy in a mouse neuropathic pain model. Pain. 2017;158(12):2452–2460. [PubMed] []

[5] Kaplan JS, Stella N, Catterall WA, et al. Cannabidiol attenuates seizures and social deficits in a mouse model of Dravet syndrome. Proc Natl Acad Sci. 2017;114(42):11229–11234. [PMC free article] [PubMed] []

[6] Devinsky O, Marsh E, Friedman D, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. Lancet Neurol. 2016;15(3):270–278. [PubMed] []

[7] Ceprián M, Jiménez-Sánchez L, Vargas C, et al. Cannabidiol reduces brain damage and improves functional recovery in a neonatal rat model of arterial ischemic stroke. Neuropharmacology. 2017;116:151–159. [PubMed] []

[8] Ribeiro A, Almeida VI, Costola-de-Souza C, et al. Cannabidiol improves lung function and inflammation in mice submitted to LPS-induced acute lung injury. Immunopharmacol Immunotoxicol. 2015;37(1):35–41. [PubMed] []

[9] Shevyrin V, Melkozerov V, Endres GW, et al. On a New Cannabinoid Classification System: a Sight On The Illegal Market Of Novel Psychoactive Substances. Cannabis Cannabinoid Res. 2016;1(1):186–194. []

[10] Komorowski J, Stepień H. [The role of the endocannabinoid system in the regulation of endocrine function and in the control of energy balance in humans]. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2007;61:99–105. [cited 2018 November26] Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17369778 [PubMed] []

[11] Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153(2):199–215. [PMC free article] [PubMed] []

[12] Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther. 1997;74(2):129–180. [PubMed] []

[13] Ryan D, Drysdale AJ, Lafourcade C, et al. Cannabidiol targets mitochondria to regulate intracellular Ca2+ levels. J Neurosci. 2009;29(7):2053–2063. [PMC free article] [PubMed] []

[14] Duan Y, Liao C, Jain S, et al. The cannabinoid receptor agonist CP-55,940 and ethyl arachidonate interfere with [3H]batrachotoxinin A 20 α-benzoate binding to sodium channels and inhibit sodium channel function. Comp Biochem Physiol Part C Toxicol Pharmacol. 2008;148(3):244–249. [PubMed] []

[15] Okada Y, Imendra KG, Miyazaki T, et al. Biophysical properties of voltage-gated Na+ channels in frog parathyroid cells and their modulation by cannabinoids. J Exp Biol. 2005;208(24):4747–4756. [PubMed] []

[16] Poling JS, Rogawski MA, Salem N, et al. Anandamide, an endogenous cannabinoid, inhibits Shaker-related voltage-gated K+ channels. Neuropharmacology. 1996;35(7):983–991. [cited 2018 September25] Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8938728. [PubMed] []

[17] Iannotti FA, Hill CL, Leo A, et al. Nonpsychotropic Plant Cannabinoids, Cannabidivarin (CBDV) and Cannabidiol (CBD), Activate and Desensitize Transient Receptor Potential Vanilloid 1 (TRPV1) channels in vitro: potential for the treatment of neuronal hyperexcitability. ACS Chem Neurosci. 2014;5(11):1131–1141. [PubMed] []

[18] Rimmerman N, Ben-Hail D, Porat Z, et al. Direct modulation of the outer mitochondrial membrane channel, voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) by cannabidiol: a novel mechanism for cannabinoid-induced cell death. Cell Death Dis. 2013;4(12):e949–e949. [PMC free article] [PubMed] []

[19] Soderstrom K, Soliman E, Van Dross R. Cannabinoids modulate neuronal activity and cancer by CB1 and CB2 receptor-independent mechanisms. Front Pharmacol. 2017;8:720. [PMC free article] [PubMed] []

[20] Ghovanloo M-R, Shuart NG, Mezeyova J, et al. Inhibitory effects of cannabidiol on voltage-dependent sodium currents Running title: CBD Inhibition of Nav Currents. doi:10.1074/jbc.RA118.004929 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef]

[21] Thomas A, Baillie GL, Phillips AM, et al. Cannabidiol displays unexpectedly high potency as an antagonist of CB1 and CB2 receptor agonists in vitro. Br J Pharmacol. 2007;150(5):613–623. [PMC free article] [PubMed] []

[22] Ahern CA, Payandeh J, Bosmans F, et al. The hitchhiker’s guide to the voltage-gated sodium channel galaxy. J Gen Physiol. 2016;147(1):1–24. [PMC free article] [PubMed] []

[23] Oz M, Yang K-H, Dinc M, et al. The endogenous cannabinoid anandamide inhibits cromakalim-activated K+ currents in follicle-enclosed xenopus oocytes. J Pharmacol Exp Ther. 2007;323(2):547–554. [PubMed] []

[24] Hejazi N, Zhou C, Oz M, et al. Delta9-tetrahydrocannabinol and endogenous cannabinoid anandamide directly potentiate the function of glycine receptors. Mol Pharmacol. 2006;69(3):991–997. [PubMed] []

[25] Ahrens J, Demir R, Leuwer M, et al. The nonpsychotropic cannabinoid cannabidiol modulates and directly activates Alpha-1 and Alpha-1-Beta glycine receptor function. Pharmacology. 2009;83(4):217–222. [PubMed] []

[26] De Petrocellis L, Ligresti A, Moriello AS, et al. Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched Cannabis extracts on TRP channels and endocannabinoid metabolic enzymes. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1479–1494. [PMC free article] [PubMed] []

[27] Ross HR, Napier I, Connor M. Inhibition of recombinant human T-type calcium channels by Delta9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol. J Biol Chem. 2008;283(23):16124–16134. [PMC free article][PubMed] []

[28] Carrier EJ, Auchampach JA, Hillard CJ. Inhibition of an equilibrative nucleoside transporter by cannabidiol: a mechanism of cannabinoid immunosuppression. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(20):7895–7900. [PMC free article] [PubMed] []

[29] Ryberg E, Larsson N, Sjögren S, et al. The orphan receptor GPR55 is a novel cannabinoid receptor. Br J Pharmacol. 2009;152(7):1092–1101. [PMC free article] [PubMed] []

[30] Russo EB, Burnett A, Hall B, et al. Agonistic properties of cannabidiol at 5-HT1a receptors. Neurochem Res. 2005;30(8):1037–1043. [PubMed] []

[31] De Petrocellis L, Vellani V, Schiano-Moriello A, et al. Plant-derived cannabinoids modulate the activity of transient receptor potential channels of Ankyrin Type-1 and melastatin Type-8. J Pharmacol Exp Ther. 2008;325(3):1007–1015. [PubMed] []

[32] Andersen OS, Nielsen C, Maer AM, et al. [10] Ion channels as tools to monitor lipid bilayer-membrane protein interactions: Gramicidin channels as molecular force transducers. Methods Enzymol. 1999;294:208–224. [PubMed] []

[33] Lundbæk JA, Birn P, Girshman J, et al. Membrane stiffness and channel function. Biochemistry. 1996;35(12):3825–3830. [PubMed] []

[34] Koeppe RE, Anderson OS. Engineering the Gramicidin channel. Annu Rev Biophys Biomol Struct. 1996;25(1):231–258. [PubMed] []

[35] Teng Q, Koeppe RE, Scarlata SF. Effect of salt and membrane fluidity on fluorophore motions of a gramicidin C derivative. Biochemistry. 1991;30(32):7984–7990. [cited 2018 November21] Available from:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1714298. [PubMed] []

[36] Sychev SV, Sukhanov SV, Telezhinskaya IN, et al. Effective lipid-detergent system for study of membrane active peptides in fluid liposomes. J Pept Sci. 2016;22(2):98–105. [PubMed] []

[37] Lundbaek JA, Birn P, Hansen AJ, et al. Regulation of sodium channel function by bilayer elasticity: the importance of hydrophobic coupling. Effects of Micelle-forming amphiphiles and cholesterol. J Gen Physiol. 2004;123(5):599–621. [PMC free article] [PubMed] []

Оригинальная версия статьи