Каннабидиол в качестве антипсихотического препарата

Каннабидиол в качестве антипсихотического препарата

Image
Купить КБД

Применение КБД в лечении шизофрении

Высокая доза D9-тетрагидроканнабинола, основного компонента Cannabis (каннабис), вызывает тревожные и психотические симптомы у здоровых людей. Эти эффекты тетрагидроканнабинола значительно снижаются благодаря каннабидиолу (КБД), каннабиноиду, который не обладает психоактивными свойствами. Это наблюдение привело нас к мысли, что CBD может иметь анксиолитическое и / или антипсихотическое действие.

Исследования на животных моделях и на здоровых добровольцах ясно указывают на анксиолитический эффект КБД. Антипсихотические свойства CBD были исследованы на животных моделях с использованием поведенческих и нейрохимических методов, которые предположили, что каннабидиол имеет фармакологический профиль, аналогичный атипичным антипсихотическим препаратам. Результаты двух исследований на здоровых добровольцах, использующих восприятие глубинной инверсии бинокуляра и вызванных кетамином психотических симптомов, подтверждают предположение о антипсихотических свойствах КБД. Кроме того, сообщения о случаях заболевания шизофренией при употреблении КБД и предварительный отчет о контролируемом клиническом исследовании, сравнивающем КБД с атипичным антипсихотическим препаратом, подтвердили, что этот каннабиноид может быть безопасным и хорошо переносимым альтернативным методом лечения шизофрении. Будущие исследования каннабидиола в качестве препарата для лечения других психотических состояниях, таких как биполярное расстройство, и сравнительные исследования его антипсихотических эффектов с эффектами, вызываемыми клозапином у пациентов с шизофренией, четко обозначены.

Введение

Использование экстрактов конопли в качестве лекарственного средства было описано в Китае и Индии (1) еще до рождения Христа. Терапевтическое использование каннабиса было введено в западной медицине в первой половине 19-го века и достигло своего апогея в последние два десятилетия того же века. На рубеже веков несколько фармацевтических компаний продавали экстракты и настойки каннабиса, которые врачи прописывали для лечения различных жалоб, включая боль, коклюш и астму, а также в качестве седативного / снотворного средства (2). Однако использование каннабиса в качестве лекарственного средства почти полностью исчезло примерно в середине 20-го века. Основными причинами этого исчезновения были изменчивая активность экстрактов каннабиса, непредсказуемые индивидуальные реакции, введение синтетических и более стабильных фармацевтических заменителей, таких как аспирин, хлоралгидрат и барбитураты, признание важных побочных эффектов, таких как тревожность и когнитивные расстройства, юридические ограничения на использование лекарств, полученных из каннабиса (2).

Сегодня ситуация значительно изменилась. Основной активный психотропный компонент каннабиса, D9-тетрагидроканнабинол (D9-THC), был выделен, идентифицирован и синтезирован в 1960-х годах. Спустя почти три десятилетия каннабиноидные рецепторы в мозге были описаны и клонированы, а эндогенные каннабиноиды были выделены и идентифицированы (3). В результате этих открытий интерес к исследованию каннабиса заметно возрос. Например, количество публикаций с использованием ключевого слова «мозг», составленное ISI Web of Knowledge, увеличилось в 26 раз с 1960–1964 до 2000–2004 годов, а количество публикаций о «каннабисе» за тот же период увеличилось в 78,5 раза. период. Как следствие, исследования по использованию каннабиса в качестве лекарственного средства были возобновлены.

Хотя ТГК обычно считается основным фактором, ответственным за эффекты конопли, несколько исследований показали, что другие компоненты растения тоже влияют на его фармакологическую активность (4). Одним из таких компонентов является каннабидиол (КБД), концентрация которого может составлять до 40% (5). Этот каннабиноид лишен типичного психологического воздействия каннабиса на человека (6). Исследования взаимодействия между ТГК и КБД дали явно противоречивые результаты (7). Хотя наблюдалось усиление действия D9-THC (8,9), это явление, вероятно, включает фармакокинетические взаимодействия, поскольку CBD является мощным ингибитором метаболизма лекарств в печени (10) и повышает концентрацию D9-THC в мозге (11). Однако в нескольких исследованиях сообщалось об антагонизме эффектов D9-THC, когда оба соединения вводят одновременно животным (12,13) или людям (6,14).

КБД (1 мг / кг), вводимый совместно с ТГК (0,5 мг / кг), значительно снижал тревожность и психотомиметические симптомы, вызываемые ТГК у здоровых добровольцев (6). Поскольку доза CBD, использованная в этом исследовании, не изменила уровни D9-THC в крови (15), было высказано предположение, что каннабидиол блокирует действие D9-THC с помощью некоторых собственных фармакологических свойств. На самом деле, сам по себе КБД дает свои собственные эффекты, в том числе снотворное (16), противосудорожное (17), нейропротективное (18) и гормональное (повышение уровня кортикостерона и кортизола) (19,20). Эти эффекты привели к гипотезе, что CBD может иметь анксиолитическое и / или антипсихотическое действие.

Анксиолитический эффект каннабидиола

Анксиолитические свойства КБД были продемонстрированы несколькими доклиническими исследованиями, в которых использовались различные парадигмы, такие как условный эмоциональный ответ (21), конфликтный тест Фогеля (22) и повышенный лабиринт (23,24). В более позднем исследовании (24) эффективные дозы КБД варьировались от 2,5 до 10 мг / кг, и лекарственное средство давало перевернутую U-образную кривую доза-ответ, причем более высокие дозы больше не были эффективны у крыс. Это может объяснить отрицательные результаты, полученные с высокими дозами CBD (выше 100 мг / кг) в предыдущем исследовании, использующем конфликтный тест Геллера-Зейфтера (25).

Чтобы оценить возможный анксиолитический эффект КБД у людей, было проведено двойное слепое исследование на здоровых добровольцах, подвергшихся симуляции теста публичных выступлений. CBD (300 мг, перорально) сравнивали с ипсапироном (5 мг), диазепамом (10 мг) или плацебо. Результаты показали, что как КБД, так и два других анксиолитических соединения ослабляли тревогу, вызванную тестом (26). Анксиолитический эффект каннабидиола у здоровых добровольцев также наблюдался в более позднем двойном слепом исследовании, в котором изучалось его влияние на регионарный мозговой кровоток с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Поскольку процедура сама по себе может быть интерпретирована как анксиогенная ситуация, она позволяет оценить анксиолитические препараты. CBD вызывал явный анксиолитический эффект и паттерн церебральную активность, совместимую с анксиолитической активностью (27). Следовательно, подобно данным, полученным на животных моделях, результаты исследований на здоровых добровольцах убедительно свидетельствуют об анксиолитическом эффекте КБД.

Антипсихотический эффект

Исследования с использованием животных моделей

Животные модели, используемые для скрининга антипсихотических препаратов, основаны на нейрохимической гипотезе шизофрении, включающей в основном нейротрансмиттеры дофамин и глутамат (28).

Антагонизм дофаминовых рецепторов D2 может быть общей чертой большинства клинически эффективных антипсихотических препаратов, особенно тех, которые активны против галлюцинаций и бредовых идей (29). Модели на основе дофамина обычно используют апоморфин, прямой агонист или амфетамин, препарат, который увеличивает высвобождение этого нейротрансмиттера и блокирует его повторное поглощение. Другим распространенным эффектом антипсихотических препаратов является гиперпролактинемия, возникающая из-за антагонизма D2-рецепторов в мамонтрофных клетках передней доли гипофиза. Эти клетки тонически ингибируются дофамином, продуцируемым дугообразным ядром гипоталамуса (30). Обычные или типичные антипсихотические препараты, особенно те, которые имеют высокое сродство к рецепторам D2 (галоперидол является стандартным соединением), вызывают побочные моторные эффекты, характеризующиеся синдромом, подобным синдрому Паркинсона. Напротив, атипичные антипсихотические лекарственные средства, прототипом которых является клозапин, являются терапевтически эффективными в дозах, которые вызывают меньше или не имеют паркинсоноподобных эффектов (29). Вероятность того, что антипсихотический агент вызовет симптомы, похожие на болезнь Паркинсона, может быть оценена в тесте каталепсии (31). Атипичные антипсихотические средства ингибируют стереотипии и гиперлокомоции, вызываемые агонистами дофамина, в более низких дозах, чем те, которые вызывают каталепсию.

В качестве первого шага в исследовании возможных антипсихотических свойств КБД, препарат сравнивали с галоперидолом у крыс, получавших модели на основе дофамина (32). Однако блокирование рецепторов D2 не обязательно является единственным механизмом антипсихотической активности. Некоторые данные свидетельствуют о том, что глутаматергический рецептор N-метил-D-аспартата (NMDA) участвует в механизме действия клозапина (33). Основанные на глютамате модели шизофрении используют субанестезирующие дозы кетамина, антагониста рецептора NMDA глутамата или родственного ему соединения фенциклидина, чтобы вызвать психотические симптомы. В более позднем исследовании были изучены эффекты КБД в моделях, основанных как на допамине, так и на глутамате, предсказывающих антипсихотическую активность. В исследовании сравнивали способность каннабидиола, галоперидола и клозапина предотвращать гиперлокомоции, вызванную амфетамином или кетамином, у мышей (34). Результаты этих двух исследований приведены в Таблице 1.

купить каннабидиол

Таблица 1. Краткое изложение двух исследований с использованием животных моделей для скрининга антипсихотических препаратов, в которых сравнивались каннабидиол, галоперидол и клозапин у крыс (32) и мышей (34).

КБД (15-60 мг / кг), подобно галоперидолу (0,25-0,5 мг / кг), снижал вызванное апоморфином стереотипное поведение у крыс в зависимости от дозы. Эти препараты также повышали уровень пролактина в плазме. Однако для получения таких эффектов необходимы более высокие дозы CBD (120 и 240 мг / кг). Более того, в отличие от галоперидола, КБД не вызывает каталепсии даже в дозах до 480 мг / кг. В соответствии с результатами, полученными на крысах, КБД (15-60 мг / кг) ингибировал гиперлокомоции, вызванную амфетамином у мышей, в зависимости от дозы. Кроме того, лекарственное средство также ослабляло гиперлокомоции, вызванные кетамином, расширяя его антипсихотические эффекты на модель на основе глутамата. Как и ожидалось, в то время как галоперидол (0,15-0,6 мг / кг) и клозапин (1,25-5,0 мг / кг) ингибировали гиперлокомоции, только галоперидол вызывал каталепсию в этом диапазоне доз. Следовательно, подобно клозапину, каннабидиол не индуцирует каталепсию в дозах, которые ингибируют гиперлокомоции у мышей. Эти результаты подтверждают мнение о том, что КБД имеет профиль, аналогичный профилю атипичных антипсихотических препаратов.

В дополнение к тестированию на поведенческих моделях, типичные и атипичные антипсихотики могут также различаться в соответствии с их паттерном нервной активации. Это может быть обнаружено по экспрессии протоонкогена c-Fos. Например, галоперидол индуцирует иммунореактивность Fos в дорсальном стриатуме, вероятно, отражая его побочные моторные эффекты, в то время как клозапин индуцирует иммунореактивность Fos в префронтальной коре, но не в дорсальном стриатуме (35). Характер иммунореактивности Fos, вызванный КБД (120 мг / кг), сравнивали с таковым для галоперидола (1 мг / кг) и клозапина (20 мг / кг) у крыс. Только галоперидол увеличивал иммунореактивность Fos в дорсальном стриатуме, в то время как КБД и клозапин, но не галоперидол, индуцировали иммунореактивность Fos в префронтальной коре (36,37). Эти результаты согласуются с поведенческими данными, полученными при сравнении КБД с этими прототипами антипсихотиков.

В заключение, модели на животных, использующие поведенческие и нейрохимические методы, позволяют предположить, что КБД имеет фармакологический профиль, аналогичный атипичному антипсихотическому препарату.

Исследования безопасности КБД

Исследования безопасности каннабидиола были необходимы до испытаний на людях. КБД широко исследовался на лабораторных животных для выявления возможных побочных или токсических эффектов (17). Острое введение CBD пероральным, ингаляционным или внутривенным путем не вызывало какого-либо значительного токсического эффекта у людей (38). Кроме того, хроническое введение КБД в течение 30 дней здоровым добровольцам в суточных дозах от 10 до 400 мг не вызывало каких-либо существенных изменений в неврологических, психиатрических или клинических исследованиях (17). Наконец, у пациентов, страдающих болезнью Хантингтона, ежедневные дозы КБД (700 мг) в течение 6 недель не вызывали какой-либо токсичности (39). Таким образом, подтверждая результаты исследований на животных, имеющиеся клинические данные свидетельствуют о том, что КБД можно безопасно вводить в широком диапазоне доз.

Клиническое использование каннабидиола

В 1848 году французский психиатр Жак-Жозеф Моро де Тур начал исследовать последствия употребления каннабиса. Он впервые предложил использовать растение в качестве экспериментального психотомиметика (40). Результаты недавнего исследования, полученные с более подходящими измерениями и шкалами, согласуются с наблюдением Моро о том, что введение D9-THC вызывает субъективные, когнитивные и поведенческие изменения, которые напоминают эндогенный психоз, предполагая, что D9-THC действительно может использоваться в качестве экспериментального психотомиметика (41).

В 1982 году исследование, посвященное изучению возможного взаимодействия между ТГК и КБД у здоровых добровольцев, продемонстрировало, что последнее лекарственное средство может ингибировать субъективные изменения, вызванные ТГК, которые напоминают симптомы психотических заболеваний (6) (рис. 1). В том же году было отмечено, что пациенты, поступившие в психиатрическую больницу в Южной Африке, после употребления разнообразных каннабисов, практически лишенных КБД, показали гораздо более высокую частоту острых психотических эпизодов, чем в других странах (42). Эти линии доказательств привели к нескольким исследованиям возможного антипсихотического эффекта каннабидиола.

купить масло кбд

Рисунок 1. Процент здоровых добровольцев, которые проявили психотические эффекты после приема внутрь 0,5 мг / кг D9-тетрагидроканнабинола (D9-THC; пастилки) и комбинации 0,5 мг / кг D9-THC + 1 мг / кг каннабидиола (кружки).

Чтобы оценить антипсихотические эффекты новых лекарств у здоровых добровольцев, полезной моделью является восприятие глубинной инверсии бинокуляра. Когда изображение представляется отдельно для каждого глаза, с небольшой разницей в угле, оно вызывает трехмерное восприятие. Инверсия этой картины от одного глаза к другому обычно вызывает изменение выпуклости. Это изменение может не восприниматься, если представлены знакомые объекты (например, лица) с преобладающим ожидаемым изображением, которое иллюзорно. Пациенты с шизофренией испытывают трудности в восприятии этого иллюзорного образа. Во время антипсихотического лечения перевернутые лица выглядели более иллюзорными (43). Это достоверное суждение также может быть получено путем введения психотомиметических препаратов, таких как набилон, аналог D9-THC. В этой модели ослабление восприятия иллюзорного изображения, вызванного набилоном, было ослаблено CBD, что указывает на антипсихотический эффект этого соединения (44).

Другой важной моделью, используемой для оценки антипсихотической активности у здоровых добровольцев, является введение субанестезирующих доз кетамина. Эта модель на основе глутамата вызывает психотическую реакцию, которая имитирует как положительные, так и отрицательные симптомы шизофрении (45). Для изучения эффекта КБД в этой модели была проведена процедура двойного слепого кроссовера (46). Девять здоровых добровольцев были рандомизированы в группы плацебо или КБД (600 мг) в двух экспериментальных сеансах, разделенных интервалом в 1 неделю. После того, как добровольцы были подвергнуты шкале психиатрической оценки, они получали перорально плацебо или препарат и отдыхали в течение 65 минут. Затем был установлен инфузионный насос, и внутривенно болюс S-кетамина (0,26 мг / кг) вводили в течение 1 минуты с последующей поддерживающей дозой 0,25 мг / кг в течение 30 минут. Клинически управляемая шкала диссоциативных состояний (CADSS) применялась в начале сеансов и через 90 минут после болюсного введения. Добровольцев попросили ответить на шкалу в соответствии с периодом, в течение которого они чувствовали себя наиболее симптоматично. Каннабидиол ослабил влияние кетамина на общий балл CADSS, а также на каждый из его факторов в отдельности. Этот эффект был значительным для фактора деперсонализации, еще более усиливая антипсихотические свойства CBD (рис. 2).

масло КБД

Рисунок 2. Показатели коэффициента деперсонализации шкалы диссоциативных состояний, вводимых клиницистом, для каждого здорового добровольца (линии) во время внутривенной инфузии кетамина, после перорального введения плацебо или каннабидиола (CBD) (600 мг). Столбцы показывают среднее значение ± SEM. * P <0,05 по сравнению с плацебо (парный t-тест) для 9 добровольцев.

Ввиду безопасного профиля введения КБД у людей и у лабораторных животных, мы решили провести открытые клинические испытания у небольшого числа пациентов. В 1995 году КБД был протестирован в исследовании с 19-летней пациенткой с шизофренией, у которой были серьезные побочные эффекты после лечения обычными антипсихотическими препаратами (47). После 4-дневного периода вымывания этот пациент получал увеличивающиеся пероральные дозы КБД, растворенные в масле, до 1500 мг / день в течение 4 недель. После этого периода введение каннабидиола было прервано и в течение 4 дней вводили плацебо. Наконец, лечение было перенесено на увеличение дозы галоперидола, которая достигла 12,5 мг / день. Психиатрические интервью были записаны на видео, и симптомы были оценены психиатром с использованием Краткой психиатрической рейтинговой шкалы (BPRS). Значительное улучшение наблюдалось во время лечения КБД, в то время как ухудшение наблюдалось, когда введение каннабиноида было прервано. Улучшение, достигнутое с CBD, не было увеличено галоперидолом (Рисунок 3, пациент A). Кроме того, подтверждая безопасный профиль КБД, никаких побочных эффектов не наблюдалось, как оценивали по шкале Ugvalg для Kliniske Undersgelser (UKU) (47).

масло каннабиса

Рисунок 3. Краткая шкала психиатрической оценки (BPRS) для 4 пациентов с шизофренией, получавших каннабидиол (CBD). Пациент A получал до 1500 мг / сутки CBD, а пациенты B, C и D получали до 1280 мг / день. Столбцы показывают баллы BPRS для каждого пациента с шизофренией в конечной точке после перорального введения плацебо, CBD и контрольного антипсихотического препарата (галоперидол для пациента A и оланзапин для пациентов B, C и D). Плацебо вводили до и после лечения CBD. Пациент А - женщина, у которой были серьезные побочные эффекты с типичными антипсихотическими средствами. Пациенты B, C и D - это мужчины, ранее получавшие типичные антипсихотические препараты без ответа.

Совсем недавно КБД назначали трем пациентам мужского пола в возрасте 22–23 лет с диагнозом шизофрения, которые не реагировали на лечение типичными антипсихотическими препаратами (48). Они получали плацебо в течение 5 дней в больнице, затем КБД с 6-го по 35-й день. После этого периода они получали плацебо в течение дополнительных 5 дней, затем оланзапин в течение не менее 15 дней. Доза КБД была увеличена с 40 до 1280 мг / сут. Пациентов оценивали два психиатра, используя шкалы BPRS и UKU. Никаких побочных эффектов не наблюдалось во время лечения CBD, даже при более высокой дозе 1280 мг / день. Частичное улучшение наблюдалось у одного пациента (рис. 3, пациент B), в то время как у двух других наблюдалось незначительное улучшение или отсутствие улучшения (рис. 3, пациенты C и D). Тем не менее, пациенты (C и D) считались невосприимчивыми, поскольку они даже не реагировали на клозапин, что может объяснить недостаточную эффективность КБД (48). На рисунке 3 показаны результаты, полученные с 4 пациентами с шизофренией, которых лечили КБД. Таким образом, эти исследования предполагают, что каннабидиол имеет антипсихотический профиль у здоровых добровольцев и может обладать антипсихотическими свойствами у пациентов с шизофренией, но не у резистентных.

Подтверждая это предположение, предварительный отчет о 4-недельном двойном слепом контролируемом клиническом исследовании с использованием адекватного числа пациентов и сравнении эффектов КБД с амисульпридом при остром шизофреническом и шизофрениформном психозе показал, что КБД значительно уменьшает острые психотические симптомы после 2 и 4 недели лечения по сравнению с исходным уровнем. В этом исследовании CBD не отличался от amisulpride за исключением более низкой частоты побочных эффектов (49).

В заключение, результаты доклинических и клинических исследований позволяют предположить, что КБД является эффективным, безопасным и хорошо переносимым альтернативным методом лечения больных шизофренией. Будущие исследования этого каннабиноида при других психотических состояниях, таких как биполярное расстройство (50), и сравнительные исследования его антипсихотических эффектов с эффектами, вызываемыми клозапином у пациентов с шизофренией, явно необходимы.

Ссылки

1. Mikuriya TH (1969). Marijuana in medicine: past, present and future. California Medicine, 110: 34-40. [ Links ]

2. Fankhauser M (2002). History of cannabis in Western Medicine. In: Grotenhermen F & Russo E (Editors), Cannabis and Cannabinoids. The Haworth Integrative Healing Press, New York, 37-51. [ Links ]

3. Martin BR, Mechoulam R & Razdan RK (1999). Discovery and characterization of endogenous cannabinoids. Life Sciences, 65: 573-595. [ Links ]

4. Carlini EA, Santos M, Claussen V et al. (1970). Structure activity relationship of four tetrahydrocannabinols and the pharmacological activity of five semipurified extracts of Cannabis sativa. Psychopharmacologia, 18: 82-93. [ Links ]

5. Grlie L (1976). A comparative study on some chemical and biological characteristics of various samples of cannabis resin. Bulletin on Narcotics 14: 37-46. [ Links ]

6. Zuardi AW, Shirakawa I, Finkelfarb E et al. (1982). Action of cannabidiol on the anxiety and other effects produced by D9-THC in normal subjects. Psychopharmacology, 76: 245-250. [ Links ]

7. Karniol IG & Carlini EA (1973). Pharmacological interaction between cannabidiol and D9-tetrahydrocannabinol. Psychopharmacologia, 33: 53-70. [ Links ]

8. Fernandes M, Schabarek A, Coper H et al. (1974). Modification of D9-THC-actions by cannabinol and cannabidiol in the rats. Psychopharmacologia, 38: 329-338. [ Links ]

9. Hollister LE & Gillespie H (1975). Interactions in man of D9-tetrahydrocannabinol, H-cannabinol and cannabidiol. Clinical Pharmacology and Therapeutics,18: 80-83. [ Links ]

10. Bornhein LM, Borys HK & Karler R (1981). Effect of cannabidiol on cytochrome P-450 and hexobarbital sleep time. Biochemical Pharmacology, 30: 503-507. [ Links ]

11. Jones G & Pertwee RG (1972). A metabolic interaction in vivo between cannabidiol and D9-tetrahydrocannabinol. British Journal of Pharmacology, 45: 375-377. [ Links ]

12. Davis WM & Borgen LA (1974). Effects of cannabidiol and D9-tetrahydrocannabinol on operant behavior. Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, 9: 453-462. [ Links ]

13. Zuardi AW, Finkelfarb E, Bueno OFA et al. (1981). Characteristics of the stimulus produced by the mixture of cannabidiol with D9-tetrahydrocannabinol. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 249: 137-146. [ Links ]

14. Karniol IG, Shirakawa I, Kasinsky N et al. (1974). Cannabidiol interferes with the effect of D9-tetrahydrocannabinol in man. European Journal of Pharmacology, 28: 172-177. [ Links ]

15. Agurell S, Carlsson S, Lindgreen JE et al. (1981). Interactions of D1-tetrahydrocannabinol with cannabinol and cannabidiol following oral administration in man. Assay of cannabinol and cannabidiol by mass fragmentography. Experientia, 37: 1090-1092. [ Links ]

16. Monti JM (1977). Hypnotic-like effects of cannabidiol in the rats. Psychopharmacology, 76: 263-265. [ Links ]

17. Cunha J, Carlini EA, Pereira AE et al. (1980). Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology, 21: 175-185. [ Links ]

18. Hampson AJ, Grimaldi M, Axelroad J et al. (1998). Cannabidiol and D9-tetrahydrocannabinol are neuroprotective antioxidants. Proceedings of the National Academy of Sciences, USA, 95: 8268-8273. [ Links ]

19. Zuardi AW, Teixeira NA & Karniol IG (1984). Pharmacological interaction of the effects of D9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on serum corticosterone levels in rats. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie, 269: 12-19. [ Links ]

20. Zuardi AW, Guimarães FS & Moreira AC (1993). Effect of cannabidiol on plasma prolactin, growth hormone and cortisol in human volunteers. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 26: 213-217. [ Links ]

21. Zuardi AW & Karniol IG (1983). Changes in the conditioned emotional response of rats induced by D9-THC, CBD and mixture of the two cannabinoids. Arquivos de Biologia e Tecnologia, 26: 391-397. [ Links ]

22. Musty RE, Conti LH & Mechoulam R (1984). Anxiolytic properties of cannabidiol. In: Harvey DJ (Editor), Marihuana '84. Proceedings of the Oxford Symposium on Cannabis. IRL Press Limited, Oxford, UK, 713-719. [ Links ]

23. Onaivi ES, Green MR & Martin BR (1990). Pharmacological characterization of cannabinoids in the elevated plus maze. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 253: 1002-1009. [ Links ]

24. Guimarães FS, Chiaretti TM, Graeff FG et al. (1990). Antianxiety effect of cannabidiol in the elevated plus-maze. Psychopharmacology, 100: 558-559. [ Links ]

25. Silveira Filho NG & Tufik S (1981). Comparative effects between cannabidiol and diazepam on neophobia, food intake and conflict behavior. Research Communications in Psychology, Psychiatry and Behavior, 6: 25-26. [ Links ]

26. Zuardi AW, Cosme RA, Graeff FG et al. (1993). Effects of ipsapirone and cannabidiol on human experimental anxiety. Journal of Psychopharmacoly, 7: 82-88. [ Links ]

27. Crippa JAS, Zuardi AW, Garrido GE et al. (2004). Effects of cannabidiol (CBD) on regional cerebral blood flow. Neuropsychopharmacology, 29: 417-426. [ Links ]

28. Lipska BK & Weinberger DR (2000). To model a psychiatric disorder in animals: schizophrenia as a reality test. Neuropsychopharmacology, 23: 223-239. [ Links ]

29. Gardner DM, Baldessarini RJ & Waraich P (2005). Modern antipsychotic drugs: a critical overview. Canadian Medical Association Journal, 172: 1703-1711. [ Links ]

30. Baldessarini RJ & Tarazi FI (1996). Brain dopamine receptors: a primer on their current status, basic and clinical. Harvard Review of Psychiatry, 3: 301-325. [ Links ]

31. Hoffman DC & Donovan H (1995). Catalepsy as a rodent model for detecting antipsychotic drugs with extrapyramidal side effects. Psychopharmacology, 120: 128-133. [ Links ]

32. Zuardi AW, Rodrigues JA & Cunha JM (1991). Effects of cannabidiol in animal models predictive of antipsychotic activity. Psychopharmacology, 104: 260-264. [ Links ]

33. Malhotra AK, Adler CM, Kennison SD et al. (1997). Clozapine blunts N-methyl-D-aspartate antagonist-induced psychosis: a study with ketamine. Biological Psychiatry, 42: 664-668. [ Links ]

34. Moreira FA & Guimarães FS (2005). Cannabidiol inhibits the hyperlocomotion induced by psychotomimetic drugs in mice. European Journal of Pharmacology, 512: 199-205. [ Links ]

35. Robertson GS & Fibiger HC (1992). Neuroleptics increase c-Fos expression in the forebrain: contrasting effects of haloperidol and clozapine. Neuroscience, 46: 315-328. [ Links ]

36. Zuardi AW, Guimarães FS, Guimarães VM et al. (2002). Cannabidiol: possible therapeutic application. In: Grotenhermen F, Russo E & Varo RN (Editors), Cannabis and Cannabinoids: Pharmacology, Toxicology and Therapeutic Potential. The Haword Interactive Healing Press, New York, 359-369. [ Links ]

37. Guimarães VMC, Zuardi AW, Del Bel EA et al. (2004). Cannabidiol increases Fos expression in the nucleus accumbens but not in the dorsal striatum. Life Sciences, 75: 633-638. [ Links ]

38. Zuardi AW & Guimarães FS (1997). Cannabidiol as an anxiolytic and antipsychotic. In: Mathre ML (Editor), Cannabis in Medical Practice. McFarland & Company, Inc., Jefferson, NC, USA, 133-141. [ Links ]

39. Consroe P, Laguna J, Allender J et al. (1991). Controlled clinical trial of cannabidiol in Huntington's disease. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, 40: 701-708. [ Links ]

40. Moreau JJ (1845). Du Hachisch et de l'Alienation Mentale: Etudes Psychologiques. Librarie de Fortin Mason, Paris, France (English edition: Raven Press, New York, 1972). [ Links ]

41. D'Souza DC, Perry E, MacDougall L et al. (2004). The psychotomimetic effects of intravenous delta-9-tetrahydrocannabinol in healthy individuals: Implications for psychosis. Neuropsychopharmacology, 29: 1558-1572. [ Links ]

42. Rottanburg D, Robins AH, Ben-Aire O et al. (1982). Cannabis-associated psychosis with hypomaniac feature. Lancet, 2: 1364-1366. [ Links ]

43. Schneider U, Borsutzky M, Seifert J et al. (2002). Reduced binocular depth inversion in schizophrenic patients. Schizophrenia Research, 53: 101-108. [ Links ]

44. Leweke FM, Schneider U, Radwan M et al. (2000). Different effects of nabilone and cannabidiol on binocular depth inversion in man. Pharmacology, Biochemistry, and Behavior, 66: 175-181. [ Links ]

45. Krystal JH, Karper LP, Bremner JD et al. (1994). Subanesthetic effects of the noncompetitive NMDA antagonist, ketamine, in humans. Archives of General Psychiatry, 51: 199-214. [ Links ]

46. Bosi DC, Hallak JEC, Dursun SM et al. (2003). Effects of cannabidiol on (s)-ketamine-induced psychopathology in healthy volunteers. Journal of Psychopharmacology, 17 (Suppl): A55. [ Links ]

47. Zuardi AW, Morais SL, Guimarães FS et al. (1995). Anti-psychotic effect of cannabidiol. Journal of Clinical Psychiatry, 56: 485-486. [ Links ]

48. Zuardi AW, Hallak JEC, Dursun SM et al. (2006). Effect of cannabidiol in non responsive schizophrenia. Journal of Psychopharmacology (in press). [ Links ]

49. Leweke FM, Koethe D, Gerth CW et al. (2005). Cannabidiol as an antipsychotic: a double-blind, controlled clinical trial on cannabidiol vs amisulpride in acute schizophrenics. 2005 Symposium on the Cannabinoids, Burlington, Vermont, International Cannabinoid Research Society. http://CannabinoidSociety.org. [ Links ]

50. Ashton CH, Moore PB, Gallagher P et al. (2005). Cannabinoids in bipolar affective disorder: a review and discussion of their therapeutic potential. Journal of Psychopharmacology, 19: 293-300. [ Links ]

 

Оригинальная версия статьи