Каннабидиол у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто: промежуточный анализ открытого расширенного исследования

Каннабидиол у пациентов с синдромом Леннокса-Гасто: промежуточный анализ открытого расширенного исследования

Image
Купить КБД

Синдром Леннокса-Гасто и его лечение КБД

Пациенты с синдромом Леннокса-Гасто (LGS), которые завершили 1 из 2 рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых испытаний дополнительного каннабидиола (КБД) (GWPCARE3, NCT02224560 или GWPCARE4, NCT02224690), были приглашены для участия в открытом конкурсе расширенное (OLE) исследование, оценивающее долгосрочную безопасность и эффективность КБД (GWPCARE5, NCT02224573). Здесь мы представляем промежуточный анализ безопасности, эффективности и результатов, о которых сообщили пациенты в этом исследовании.

Методы

Пациенты получали фармацевтическую композицию высокоочищенного перорального раствора КБД (Epidiolex; 100 мг / мл), титруемого от 2,5 до 20 мг / кг / сутки в течение 2-недельного периода титрования, в дополнение к существующим лекарствам. Дозы могут быть уменьшены, если не переносятся, или увеличены до 30 мг / кг / сут, если считается полезным.

Результаты

Этот промежуточный анализ был основан на сокращении данных за ноябрь 2016 года. Из 368 пациентов, которые завершили лечение в GWPCARE3 и GWPCARE4, 366 (99,5%) были включены в исследование OLE (GWPCARE5). Медиана продолжительности лечения составила 38 недель при средней модальной дозе 23 мг / кг / сут. Большинство пациентов (92,1%) испытывали побочные эффекты (АЕ или ПЭ), в основном легкой (32,5%) или средней (43,4%) степени тяжести. Наиболее распространенными побочными эффектами были диарея (26,8%), сонливость (23,5%) и судороги (21,3%). Тридцать пять пациентов (9,6%) прекратили лечение из-за ПЭ.

Повышение уровня трансаминаз в печени было зарегистрировано у 37 пациентов (10,1%), из которых 29 получали сопутствующую вальпроевую кислоту; 34 случая были разрешены спонтанно или с изменением дозы КБД или сопутствующего лечения. Среднее снижение частоты исходных приступов по сравнению с исходным уровнем (количественно определяемое ежемесячно в течение 12-недельных периодов) варьировалось от 48% до 60% в течение недели 48. Среднее снижение общей частоты приступов в месяц варьировалось от 48% до 57% во все 12-недельные периоды недели 48. Восемьдесят восемь процентов пациентов / лиц, осуществляющих уход, сообщили об улучшении общего состояния пациента по шкале общего впечатления от изменений для субъекта / попечителя.

Значимость

В этом исследовании длительное дополнительное лечение КБД имело приемлемый профиль безопасности у пациентов с LGS и привело к устойчивому снижению судорог.

Ключевые моменты

  • Триста шестьдесят шесть пациентов с LGS длительно получали КБД (средняя модальная доза 23 мг / кг / сут; медиана лечения 263 дня).
  • Наиболее распространенными нежелательными эффектами были диарея, сонливость и судороги, и большинство из них были легкой или средней тяжести.
  • В течение 48 недель наблюдалось устойчивое снижение приступов и общих судорог.
  • Восемьдесят восемь процентов пациентов / опекунов сообщили об улучшении общего состояния после 48 недель лечения

Вступление

Синдром Леннокса-Гасто (LGS) представляет собой тяжелую эпилептическую и развивающуюся энцефалопатию, которая обычно возникает в возрасте 7 лет с пиковым началом в возрасте от 3 до 5 лет. [1, 2] Триада диагностических критериев LGS заключается в следующем: (a) множественный приступ типы, в основном генерализованные, включая тонические, атонические и атипичные припадки, причем типы припадков развиваются с течением времени; (б) исследования аномальной электроэнцефалографии (ЭЭГ), состоящие, в основном, из межузельных диффузных медленных спайко-волновых комплексов <3 Гц, возникающих во время бодрствования и приступов генерализованной пароксизмальной быстрой активности; (c) когнитивные нарушения / умственная отсталость. [1-3] Классическими типами припадков, связанными с LGS, но не требующимися для диагностики, являются тонические и атонические генерализованные припадки, которые могут привести к падению и имеют наибольший потенциал причинить вред.

Американское управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) - одобренные лекарства для LGS - фелбамат, ламотриджин, топирамат, руфинамид, клобазам, клоназепам и совсем недавно GW Pharmaceuticals формулируют каннабидиол (CBD), тогда как руфинамид, топирамат, ламотриджин и фелбамат одобрены в большинстве стран Европейского Союза. Вальпроевая кислота также является часто используемой терапией первой линии, хотя она специально не одобрена для LGS. [2] Никакая монотерапия не имеет высокой эффективности при лечении LGS, а политерапия является нормой [4] и длительный контроль над приступами и когнитивные исходы плохо даже при полифармакологическом лечении. [2, 5, 6]

Каннабидиол - это фитоканнабиноид, полученный из Cannabis sativa, который демонстрирует противосудорожную активность in vitro и на моделях судорог у животных. [7-9] В Соединенных Штатах Америки высокоочищенный CBD одобрен как Epidiolex (Greenwich Biosciences, Inc.) для судорог, связанных с синдромом LGS или синдромом Драве в США для пациентов ≥2 лет. По сравнению с другими одобренными противоэпилептическими препаратами (AED или ПЭП), КБД имеет уникальную структуру и потенциально новый мультимодальный механизм действия и не активирует или не связывается непосредственно с каннабиноидными рецепторами CB1 или CB2 в физиологически достижимых концентрациях. [11, 12]

Клинический опыт показал, что КБД обладает противосудорожной эффективностью при LGS. В исследовании 214 пациентов с резистентной к лечению эпилепсией, включенных в программу раннего доступа, которая включала 31 (19%) с LGS, КБД уменьшил частоту приступов и имел приемлемый профиль безопасности. [13] В двух, 14-недельных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемые исследования, в которые были включены пациенты с LGS (GWPCARE3 и GWPCARE4), дополнительным КБД, привели к снижению частоты падений по сравнению с плацебо, улучшению результатов, о которых сообщали пациенты, и были хорошо переносимыми. [14, 15]

GWPCARE5 - это открытое открытое расширенное дополнительное исследование КБД у пациентов с LGS, которые завершили лечение в GWPCARE3 или GWPCARE4, и пациентов с синдромом Драве, которые завершили лечение в одном из двух исследований фазы 3 (GWPCARE1 и GWPCARE2). Здесь мы представляем промежуточный анализ безопасности, эффективности и результатов, о которых сообщают пациенты, для пациентов с LGS, которые получили КБД в GWPCARE5.

Методы

Пациенты получали пероральный раствор (100 мг / мл; Epidiolex в США; GW Research Ltd, Кембридж, Великобритания) с титрованием от 2,5 до 20 мг / кг /. d в течение 2-недельного периода титрования и продолжал получать эту дозу в течение периода исследования. Пациенты получали КБД в дополнение к имеющимся у них ПЭП. Исследователи могут уменьшить дозу КБД, если пациент испытывает непереносимость, или могут увеличить дозу максимум до 30 мг / кг / сут, если врач считает это полезным. Пациенты могли получать лечение до 1 года (Великобритания, Испания, Нидерланды) или до 3 лет (США, Франция, Польша). Результаты, представленные в этом исследовании, относятся к препарату КБД компании GW Pharmaceuticals и не могут быть экстраполированы на другие продукты КБД. Сокращение данных для этого промежуточного анализа было 3 ноября 2016 г. Более свежее сокращение данных еще не доступно для публикации из-за продолжающейся клинической и регулирующей деятельности.

Формальные расчеты размера выборки не проводились Все пациенты, которые хотели продолжить лечение с исходных плацебо-контролируемых исследований, имели право на включение. Частота приступов (за 28 дней) определялась для каждого 12-недельного периода лечения. Процентное изменение частоты приступов было рассчитано по сравнению с исходным периодом до рандомизации из родительских исследований, контролируемых плацебо. Анализы были повторены с использованием включения последнего этапа переноса наблюдения (LOCF), который подробно описан в Приложении S1. Анализы были описательными, и формальная проверка гипотез не проводилась.

Результаты

Пациенты

Из 368 пациентов, которые прошли рандомизированные контролируемые исследования GWPCARE3 и GWPCARE4, 366 (99,5%) были включены в это открытое расширение (рис. 1) в 53 центрах в США и Европе. Чуть более половины зарегистрированных пациентов были мужчины и большинство из них получили ≥3 одновременных ПЭП в течение открытого периода, наиболее распространенными из которых были клобазам и вальпроевая кислота (таблица 1). При сокращении данных 67 пациентов (18,3%) прекратили лечение, чаще всего из-за нежелательных эффектов или решения пациента / родителя / опекуна (рис. 1). Более половины пациентов, прекративших лечение, вышли из лечения в течение первых 24 недель периода исследования (Таблица S1). Лечение продолжалось у 299 пациентов. Медиана продолжительности лечения составила 263 дня (38 недель; диапазон 3-430 дней), и 208 пациентов завершили 48 недель лечения. Два пациента проходили лечение в течение <14 дней; ни один из этих пациентов не сообщил о судорогах и, следовательно, не был включен в анализ снижения частоты приступов.

купить масло кбд

LGS, синдром Леннокса-Гасто. Вывод средств показан основной причиной для каждого пациента

Таблица 1. Демография пациентов и исходные характеристики

Parameter CBD (N = 366)
Age at entry to OLE, (y)
Mean (SD) 15.9 (9.5)
Median (range) 13.7 (3.0‐48.3)
Age group (y), n (%)
2‐5 36 (10)
6‐11 121 (33)
12‐17 89 (24)
18‐55 120 (33)
Gender
Male, n (%) 198 (54)
Geographic region, n (%)
United States 284 (78)
Rest of world 82 (22)
Race, n (%)
White/Caucasian 322 (88)
Black/African American 14 (4)
American Indian/Alaska Native 0
Asian 10 (3)
Other 19 (5)
Unknowna 1 (<1)
Body mass index at entry to OLE, mean (SD) 20.2 (6.3)
Number of concomitant AEDs, median (range) 3.0 (0, 9.0)
Concomitant AEDs (>20%), n (%)
Clobazam 188 (51)
Valproic acid 136 (37)
Lamotrigine 126 (34)
Levetiracetam 122 (33)
Rufinamide 104 (28)
Time on CBD treatment, median (range), d 263 (3‐430)
Modal CBD dose, mean (SD), mg/kg/d 22.82 (5.11)

ПЭП (AED), противоэпилептические препараты; CBD, каннабидиол; OLE, расширение с открытой этикеткой; SD, стандартное отклонение.

Средняя модальная доза составила 22,8 мг / кг / сут в течение периода лечения для всех пациентов и оставалась стабильной в течение каждого 12-недельного отчетного интервала, варьируя от 21,2 до 24,3 мг / кг / сут в течение первых 48 недель лечения. В течение последних 12 недель лечения пациентов до сокращения данных средняя модальная доза составляла 23,0 мг / кг / сут (n = 364).

Безопасность

Нежелательные эффекты (НЭ), возникающие при лечении, были зарегистрированы у 337/366 пациентов (92,1%), 172/192 (89,6%) у пациентов с модальной дозой ≤20 мг / кг / сут и 165/174 (94,8%) у пациентов с модальной дозой > 20 мг / кг / сут. У большинства пациентов были нежелательные эффекты легкой (32,5%) или средней (43,4%) степени тяжести. Наиболее частыми проявлениями были диарея, сонливость и судороги; сонливость была зарегистрирована у 57 из 188 пациентов (30,3%), получавших сопутствующий клобазам, и у 29 из 178 (16,3%), не принимавших клобазам. Снижение массы тела было зарегистрировано как НЭ у 33 пациентов (9,0%) и было легкой или средней степени тяжести во всех случаях.

Серьезные НЭ были зарегистрированы у 94 пациентов (25,7%), и чаще всего сообщалось о эпилептическом статусе и судорогах (Таблица 2). Тридцать пять пациентов (9,6%) прекратили лечение из-за нежелательных эффектов, причем наиболее распространенными (> 1%) НЭ, приводящими к прекращению лечения, являются судорога (n = 6 [1,6%]), рвота (n = 5 [1,4%]), диарея (n = 5 [1,4%]), увеличение аланинаминотрансферазы (ALT) и / или аспартатаминотрансферазы (AST) (n = 5 [1,4%]), повышение уровня печеночных ферментов (n = 4 [1,1%]) и сонливость (n = 4 [1,1%]).

В течение промежуточного периода анализа было зарегистрировано четыре случая смерти: дыхательная недостаточность как осложнение аспирационной пневмонии (n = 1), непроходимость кишечника с некротическим кишечником и тяжелый септический шок (n = 1), судорожное расстройство как основная причина с тяжелыми церебральными и отек легких как вторичные причины (n = 1) и осложнения эпилепсии вследствие перинатальной гипоксической ишемической энцефалопатии (n = 1).

Таблица 2. Неблагоприятные события

CBD modal dose >20 mg/kg/d (n = 174) CBD (N = 366)
  ≤20 mg/kg/d (n = 192)
All‐causality AEs, n (%) 172 (89.6) 165 (94.8) 337 (92.1)
AEs leading to withdrawal,a n (%) 28 (14.6) 7 (4.0) 35 (9.6)
Serious AEs, n (%) 46 (24.0) 48 (27.6) 94 (25.7)
AEs reported in >10% of patients, n (%)
Diarrhea 43 (22.4) 55 (31.6) 98 (26.8)
Somnolence 43 (22.4) 43 (24.7) 86 (23.5)
Convulsion 41 (21.4) 37 (21.3) 78 (21.3)
Pyrexia 26 (13.5) 43 (24.7) 69 (18.9)
Decreased appetite 40 (20.8) 25 (14.4) 65 (17.8)
Vomiting 30 (15.6) 35 (20.1) 65 (17.8)
Upper respiratory tract infection 25 (13.0) 28 (16.1) 53 (14.5)
Serious AEs reported in >1% of patients
Status epilepticus 11 (5.7) 15 (8.6) 26 (7.1)
Convulsion 9 (4.7) 11 (6.3) 20 (5.5)
Pneumonia 3 (1.6) 6 (3.4) 9 (2.5)
AST increased 4 (2.1) 2 (1.1) 6 (1.6)
ALT increased 5 (2.6) 1 (0.6) 6 (1.6)
Pneumonia aspiration 4 (2.1) 2 (1.1) 6 (1.6)
Hepatic enzymes increased 4 (2.1) 0 4 (1.1)

НЭ или AE, неблагоприятное событие; ALT, аланинаминотрансфераза; АСТ, аспартатаминотрансфераза; КБД каннабидиол. Включает всех пациентов с АЕ, перечисленных в качестве одной из причин отмены.

Увеличение ALT и / или AST> в 3 раза выше верхнего предела нормы (ULN) наблюдалось у 29 из 136 (21,3%) пациентов, получавших сопутствующую вальпроевую кислоту, и у 8 из 230 пациентов (3,5%), которые не получали вальпроевая кислота, всего 37 (10,1%) в целом. Ни один пациент не соответствовал критериям вызванного лекарственными препаратами повреждения печени (АСТ или АЛТ> 3 раза по ULN с сопутствующим общим билирубином> 2 ULN). [16] В целом, 13 пациентов прекратили лечение из-за повышенных трансаминаз. Во время этого промежуточного анализа увеличение ALT / AST разрешилось у 34 пациентов, либо спонтанно (n = 11), после прекращения лечения (n = 12), либо после снижения дозы КБД или сопутствующей ПЭП (n = 11, из которых n = 6 - восстановленная вальпроевая кислота).

Эффективность

Поскольку это промежуточный анализ продолжающегося исследования, не все пациенты достигли окон более позднего посещения; снятие данных во время каждого 12-недельного периода посещения показано в таблице S1.

Среднее снижение частоты приступов по сравнению с исходным уровнем составило 48,2% в течение 1–12 недель (снижение по сравнению со средним значением 80,0 припадков в месяц при исходном уровне до 37,7 в месяц) и поддерживалось в течение 48 недель (рис. 2А). В анализе LOCF медианные процентные сокращения варьировались от 48,2% до 55,0% в течение каждого 12-недельного периода посещения (Рисунок S1A).

Двадцать три пациента (6,3%) были свободны от судорог в течение последних 12 недель лечения перед сбором данных, и 8 (2,2%) пациентов были свободны от судорог в течение всего периода лечения при лечении (продолжительность от 157 до 367 дней). Почти у половины пациентов наблюдалось снижение частоты приступов на ≥50% в первом 12-недельном окне посещения и оно увеличилось более чем у половины пациентов в последующие окна посещения; Частота ответов на уровне ≥25%, ≥50%, ≥75% и 100% порогов снижения частоты приступов падения показана на рисунке 3А. В анализе LOCF частота респондеров с порогом ≥50% варьировалась от 49,2% до 54,4% (рис. S2A).

кбд

Снижение от базовой линии в (А) частоте приступов падения и (В) общей частоте приступов. CBD, каннабидиол; IQR, межквартильный размах. Отведение от базовой линии родительского рандомизированного исследования. b Объединенные данные рандомизированных контролируемых исследований в течение 14 недель лечения (2 недели титрования с последующим 12 неделями обслуживания); n = 235 пациентов в группе CBD включают пациентов, получающих 10 и 20 мг / кг / день CBD

кбд в россии

Частота ответчиков при (A) снижении и (B) общих пороговых значениях уменьшения приступов

Среднее снижение частоты приступов по сравнению с исходным показателем составило 47,7% в течение 1–12 недель (снижение с медианы 167,6 приступов в месяц при исходном уровне до 79,3 в месяц); в последующие три, 12-недельные периоды посещений снижение составило от 55,3% до 57,4% (рис. 2В). В анализе LOCF медианные сокращения варьировались от 47,7% до 54,3% в течение каждого 12-недельного периода посещения (Рисунок S1B). Шесть пациентов (1,6%) не имели приступов в течение последних 12 недель лечения, и ни один из них не имел приступов в течение всего периода лечения. Более половины пациентов показали общее снижение частоты приступов после первого 12-недельного периода; Частота ответов на уровне ≥25%, ≥50%, ≥75% и 100% общего порога снижения судорог показана на рисунке 3B. Частота респондентов в целом была аналогичной в анализе LOCF (рис. S2B), с частотой респондеров ≥50% в диапазоне от 48,4% до 54,4%.

Через 48 недель лечения число пациентов с эпизодами судорожного или неконвульсивного эпилептического статуса составляло <4%, без увеличения частоты случаев при продолжении лечения; в течение исходного периода 3,8% и 4,6% пациентов имели эпилептический судорожный и неконвульсивный статус соответственно (таблица S2).

Из 299 пациентов / лиц, осуществляющих уход, которые завершили S / CGIC на 24 неделе, 88% считали, что общее состояние пациента улучшилось после лечения с КБД, и этот процент был аналогичным на 38 и 48 неделе (Рисунок 4). Из 366 пациентов, которые были включены в исследование (все из которых были зарегистрированы достаточно рано, чтобы завершить 24 недели лечения), 72% сообщили об улучшении общего состояния после 24 недель лечения.

кбд в рф

Оценка состояния пациента / опекуна по шкале S / CGIC. S / CGIC, Предмет / Попечитель Глобальное впечатление от изменений. Из 366 пациентов, включенных в исследование (все из которых были зарегистрированы достаточно рано, чтобы завершить 24 недели лечения), 72% сообщили об улучшении общего состояния после 24 недель лечения.

Обсуждение

Это долгосрочное открытое исследование продемонстрировало, что дополнительное лечение препаратами КБД хорошо переносилось и привело к устойчивому снижению частоты приступов и общего количества приступов.

Результаты предыдущих исследований OLE с ПЭП позволяют предположить, что долгосрочный коэффициент удержания может быть суррогатным результатом для оценки эффективности лечения. [17] Принимая во внимание продолжительность наблюдения в настоящем исследовании на момент проведения этого анализа (в среднем 38 недель), был относительно низкий уровень выхода 18%. Хотя нагрузка на исследование может увеличить прекращение в исследованиях OLE, нехватка коммерчески доступного фармацевтического препарата КБД, возможно, побудила пациентов остаться в исследовании. Реальный анализ долгосрочных показателей удержания на КБД оправдан после того, как КБЖ станет коммерчески доступным.

Частота сонливости как НЭ была выше у пациентов, получавших сопутствующий клобазам, по сравнению с теми, кто не получал (30,3% против 16,3% соответственно). Предыдущий опыт клинических испытаний показал, что сонливость является частым НЭ у пациентов, получающих клобазам, в то время как 16% -22% пациентов в 2 рандомизированных контролируемых исследованиях клобазама и 17% в последующем исследовании OLE имели сонливость как НЭ, [18-21] тогда как большинство пациентов, которые испытывали сонливость как нежелательный эффект в GWPCARE3 и GWPCARE4, получали сопутствующий клобазам. [14, 15]

Нарушения фермента печени наблюдались в основном у пациентов, получавших сопутствующую вальпроевую кислоту, что согласуется с предыдущим опытом клинических исследований с КБД. [14, 15, 22] Хотя повышение уровня трансаминаз приводило к отмене лечения у некоторых пациентов, большинство повышений разрешалось, в то время как пациент продолжал лечение либо с тем же режимом лечения или с уменьшенной КБД или сопутствующих доз ПЭП.

Атонические и тонические судороги, приводящие к падению (судорожные припадки), характерны для LGS. [1, 2] Среднее снижение частоты судорожных припадков с КБД в исследованиях GWPCARE3 и GWPCARE4 составило 46% от исходного уровня (против 20% с плацебо) 14, 15; этот уровень снижения поддерживался в течение 48 недель OLE. Снижение общей частоты приступов, наблюдаемое в GWPCARE3 / GWPCARE4 (медиана 44% снижение от исходного уровня), также поддерживалось в течение 48 недель OLE.

Шкала S / CGIC - это инструмент измерения результатов, о котором сообщили пациент / опекун, который использовался в предыдущих клинических исследованиях для оценки клинической значимости снижения частоты приступов. [22–24] Большинство пациентов / опекунов в этом исследовании OLE сообщили об улучшении общего состояния на S / CGIC (> 70% пациентов, которые первоначально были включены в исследование;> 80% пациентов, которые заполнили анкету). Хотя немногие пациенты испытывали полную свободу судорог, результаты этих результатов показывают, что большинство пациентов / лиц, осуществляющих уход, ощущали клинически значимое преимущество при длительном лечении КБД.

Медианная модальная доза КБД в целом соответствовала данным от 1 до 12 недель за последние 12 недель для каждого пациента, что свидетельствует о том, что в исследуемой популяции не развивалась толерантность к лечению, и что увеличение дозировки КБД не было необходимым для поддержания снижения частоты приступов.

Результаты этого исследования следует рассматривать в контексте следующих ограничений. Как OLE, исследование испытывало недостаток в группе сравнения плацебо. Поскольку эффективность и результаты, сообщаемые пациентом / лицом, обеспечивающим уход, определялись как процентные изменения по сравнению с исходным уровнем до лечения по сравнению с исходными рандомизированными исследованиями, воздействие КБД различалось между пациентами, первоначально рандомизированными в группу плацебо, и теми, кто получал КБД в ходе первоначальных рандомизированных исследований. Поскольку это был промежуточный анализ, пациенты имели разную продолжительность воздействия во время сбора данных; не все пациенты прошли более поздние периоды лечения. Кроме того, большинство пациентов в этом исследовании были кавказцами. Существует вероятность того, что у других рас будут наблюдаться различные результаты из-за различий в фармакокинетике лекарств, таких как различия в метаболизме цитохрома P450 2C в азиатских популяциях. [25]

Это OLE продемонстрировало, что длительное дополнительное лечение КБД имело приемлемый профиль безопасности и было хорошо переносимым. Снижение частоты падений и общих судорог, наблюдавшихся в первоначальных плацебо-контролируемых исследованиях, поддерживалось при длительном лечении КБД, и эти сокращения считались значимыми пациентами и их лицами, осуществляющими уход, как указано в баллах S / CGIC. Результаты этого исследования подтверждают долгосрочную безопасность и полезность дополнительной терапии CBD для контроля судорог у пациентов с LGS.

Примечание