Каннабидиол: фармакология и потенциальная терапевтическая роль при эпилепсии и других психоневрологических расстройствах

Каннабидиол: фармакология и потенциальная терапевтическая роль при эпилепсии и других психоневрологических расстройствах

Image
Купить КБД

Терапевтические эффекты КБД при эпилепсии и других заболеваниях

В этой статье мы рассмотрим историю употребления каннабиса и его производных в лечении эпилепсии с древних времен до наших дней; клиническую фармакологию нейроактивных компонентов каннабиса; обобщим исследования потенциала каннабиноидов при других неврологических и психических расстройствах; и обсудим пути будущих клинических испытаний.

Каннабиноиды: краткая история их медицинского применения

Род растений каннабиса в основном состоит из видов сативы и индики. Они использовались в течение тысячелетий в производстве конопляного волокна для веревки, одежды, тетив и бумаги; для его семян и растительных масел; в качестве корма для скота; в медицине, религиозных церемониях и для отдыха. В настоящее время конопля является мировой культурой, используемой для изготовления канатов, строительных материалов, бумаги и текстиля, а также для съедобных семян, молока и масла.

Двумя основными нейроактивными компонентами каннабиса являются психоактивный 9-тетрагидро-каннабинол (9-ТГК) и непсихоактивный каннабидиол (КБД). Однако КБД может иметь некоторые анти-тревожные и другие поведенческие эффекты [1]. C. sativa обычно имеет более высокое соотношение Δ9-THC к CBD, чем C. indica. Сорта Sativa часто имеют более психотропные эффекты и являются более стимулирующими, в то время как штаммы Indica, как правило, являются более седативными [2]. Δ9-ТГК активирует эндоканнабиноидную систему (ЭКС), которая состоит из каннабиноидных рецепторов (СВ), связанных с G-белком, синтетических ферментов и транспортеров. В центральной нервной системе ЭКС влияет на синаптическое общение и модулирует питание, беспокойство, обучение и память, а также рост и развитие. [3]

Лекарственные препараты из соцветия и сока конопли использовались в Китае с 2700 г. до н.э. для лечения менструальных расстройств, подагры, ревматизма, малярии, запоров и рассеянности. [4] В средневековые времена исламские врачи использовали каннабис для лечения тошноты и рвоты, эпилепсии, воспаления, боли и лихорадки. Западная медицина широко использовала каннабис в 1800-х годах; до аспирина это был обычный болеутоляющий препарат. Совсем недавно каннабис использовался для лечения глаукомы, боли, тошноты и рвоты, мышечных спазмов.

В конце 19 века выдающиеся английские неврологи, в том числе Рейнольдс [9] и Гауэрс [10], использовали каннабис для лечения эпилепсии. Тем не менее, использование каннабиса при эпилепсии оставалось очень ограниченным, и, несмотря на успехи, каннабис практически не упоминался в англоязычных текстах по эпилепсии в конце 19-го и начале-середине 20-го веков.

Каннабиноидная фармакология и механизмы действия

C. sativa продуцирует более 80 терпенофенольных соединений, называемых каннабиноидами, которые присутствуют в различных относительных пропорциях в зависимости от сорта [13; 14]. Выделение и характеристика этих высоколипофильных соединений привели к исследованиям, которые обнаружили, что психотропные эффекты обусловлены Δ9-ТГК (рис. 1), который образуется из соответствующего производного кислоты после нагревания. КБД (рис. 1) был выделен в 1940 году, а его структура выяснена в 1963 году [15], в то время как Δ9-THC был выделен и охарактеризован в 1964 году, и в течение следующих 30 лет большинство химических и фармакологических исследований было сосредоточено на Δ9-THC из-за его психотропной активности. Однако только в конце 1980-х годов было обнаружено, что Δ9-THC связывается с двумя рецепторами клеточных мембран, связанных с G-белком, которые названы каннабиноидными рецепторами типа 1 (CB1) и типа 2 (CB2). После этого у животных были идентифицированы анандамид и 2-арахидоноилглицерин, эндогенные лиганды CB1 и CB2, которые были названы эндоканнабиноидами [16]. CB1 рецепторы обнаруживаются в основном в головном мозге, но также и в нескольких периферических тканях. CB2-рецепторы в основном обнаруживаются в иммунных и кроветворных клетках.

Купить масло КБД

В то время как Δ9-ТГК является основным психоактивным веществом, обнаруживаемым в каннабисе, другие каннабиноиды способствуют развитию лекарственных свойств растения [17]. Исследования на экспериментальных моделях и на людях показали противовоспалительные, нейропротекторные, анксиолитические и антипсихотические свойства [14; 18]. В отличие от Δ9-ТГК, CBD не активирует рецепторы CB1 и CB2, что объясняет отсутствие его психотропной активности. Тем не менее, R<L взаимодействует со многими другими, не эндоканнабиноидными сигнальными системами. При низких микромолярных до субмикромолярных концентрациях каннабидиол является блокатором равновесного переносчика нуклеозидов (ЛОР), связанного с рецептором GPR55 и преходящего рецепторного потенциала канала меластатина типа 8 (TRPM8). И наоборот, CBD усиливает активность 5-HT1a-рецептора, α3- и α1-глициновых рецепторов, преходящий рецепторный потенциал канала анкирина типа 1 (TRPA1) и оказывает двунаправленное действие на внутриклеточный кальций [14; 19]. При более высоких микромолярных концентрациях КБД активирует γ-рецептор, активируемый пролифератором ядерной пероксисомы, и преходящий рецепторный потенциал каналов ваниллоида типа 1 (TRPV1) и 2 (TRPV2), одновременно ингибируя клеточное поглощение и катализируемую амид-гидролазой жирной кислоты деградацию анандамида [14; 18]. Наконец, полифенольная природа КБД делает его мощным антиоксидантом.

Каннабидиол также может усиливать некоторые положительные эффекты 9-ТГК, поскольку снижает психоактивность 9-ТГК, повышая его переносимость и расширяя терапевтическое окно [20]. CBD может противодействовать некоторым функциональным последствиям активации CB1 в головном мозге [21], возможно, путем косвенного усиления активности рецепторов аденозина A1 посредством ингибирования ЛОР. Это может частично объяснить, почему пользователи препаратов каннабиса с высоким отношением CBD: Δ9-THC имеют меньшую вероятность развития психотических симптомов, чем те, кто употребляет препараты с низким отношением CBD: Δ9-THC [22]. Растительный препарат набиксимол, который содержит равные количества Δ9-ТГК и КБД, снимает спастичность и боль при рассеянном склерозе более эффективно, чем один Δ9-ТГК, возможно, потому, что эффекты КБД позволяют пациентам переносить большие количества Δ9-ТГК. КБД может также дополнять антиспастические эффекты Δ9-THC (например, через локальное усиление передачи сигналов глицина, ингибирование эндоканнабиноидной деградации или замедление демиелинизации посредством противовоспалительных, антиоксидантных и антиэкситотоксических механизмов).

CBD оказался полезным в экспериментальных моделях нескольких неврологических расстройств, в том числе приступов и эпилепсии [17], как и другие каннабиноиды, такие как каннабихромен (CBC) и пропильные гомологи 9-ТГК и CBD (соответственно, 9-тетрагидроканнабиварин [Δ9-THCV] и каннабидиварин [CBDV]). Δ9-THCV проявляет высокую аффинность к каннабиноидным рецепторам и действует как нейтральный антагонист CB1 и частичный агонист CB2 с эффективностью на животной модели болезни Паркинсона [23]. CBC влияет на дифференцировку взрослых нервных стволовых клеток, уменьшая образование новых астроцитов, потенциально вовлеченных в нейровоспаление [24]. CBDV и, в гораздо меньшей степени, Δ9-THCV вызывают антиконвульсивные эффекты в моделях эпилепсии на животных, вероятно, через не-CB1 / CB2 механизмы. Как и КБД, эти соединения взаимодействуют с каналами TRPV1, TRPV2, TRPA1 и TRPM8, но их молекулярная фармакология и механизмы действия менее понятны.

Эффекты каннабиноидов в доклинических моделях приступов и эпилепсии

Δ9-THC

Многие ранние исследования воздействия специфических каннабиноидов на доклинических моделях судорог были сфокусированы на Δ9-ТГК и, позднее, синтетических агонистах CB1. Результаты этих исследований, которые были подробно рассмотрены в других работах [28] и суммированы в таблице 2, продемонстрировали смешанную эффективность в моделях острого приступа у различных видов. В некоторых моделях Δ9-THC снижал частоту или тяжесть приступов, тогда как в других исследованиях не было никакого эффекта или даже потенцирования судорожных эффектов. Аналогично, синтетические агонисты CB1 проявляют переменные эффекты в моделях приступов. Наконец, у некоторых восприимчивых к судорогам крыс и кроликов, Δ9-ТГК фактически вызывал эпилептиформную активность [29; 30]. Наконец, некоторые исследования обнаружили ограничивающую дозу токсичность и толерантность к противосудорожным эффектам при введении Δ9-ТГК. Эти данные свидетельствуют о том, что Δ9-ТГК не является единственным каннабиноидом, ответственным за противосудорожные эффекты каннабиса, и, следовательно, активация рецепторов CB1 с Δ9-ТГК или синтетическими агонистами вряд ли даст терапевтическую пользу для пациентов с эпилепсией.

Предлагаемые молекулярные мишени для растительных каннабиноидов, исследованных на животных моделях
Cannabinoid Molecular target(s)
Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) CB1R, CB2R, TRPV1, TRPV2
Δ9-tetrahydrocannabivarin (Δ9-THCV) CB1, CB2, TRPV1, TRPV3, TRPV4
Cannabidiol (CBD) ENT, GPR55, TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPA1, FAAH, TRPM8, adenosine, 5HT1A
Cannabidavarin (CBDV) TRPV4, DAGLα
Cannabinol (CBN) CB1R, TRPV4, TRPA1
Эффективность каннабиноидов на животных моделях судорог и эпилепсии
* указывает на проконвульсивный эффект
Plant cannabinoid Model Efficacy
Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) Generalized seizure
(e.g., MES, PTZ, 6Hz, 60Hz, nicotine, and
strychnine)
Y
Temporal lobe epilepsy Y
Synthetic CB1R agonists
(e.g., WIN55–212)
Generalized seizure (MES, PTZ, amygdale kindling) Y
Partial seizure with secondary generalization
(penicillin and maximal dentate gyrus activation)
Y
Temporal lobe epilepsy Y
Absence epilepsy (WAG/Rij) Mixed
effect
Synthetic CB1R antagonists
(e.g., SR141716A)
Generalized seizure (MES and PTZ) N*
Absence epilepsy (WAG/Rij) N
Partial seizures with secondary generalization
(penicillin but not maximal dentate gyrus
activation)
N*
Epileptogenesis (juvenile head trauma but not
kainic acid)
Y
Δ9-tetrahydrocannabivarin (Δ9-
THCV)
Generalized seizure Y
Cannabidiol (CBD) Generalized seizure (MES, PTZ, 6Hz, 60Hz,
picrotoxin, isonicotinic acid, bicuculline, hydrazine,
limbic kindling (electrical), and strychnine but not
3-mercaptoproprionic acid)
Y
Temporal lobe convulsions/status epilepticus Y
Partial seizures with secondary generalization
(penicillin but not cobalt)
Y
Cannabidavarin (CBDV) Generalized seizure (MES, PTZ, and audiogenic) Y
Temporal lobe convulsions/status epilepticus Y
Partial seizures with secondary generalization
(penicillin only)
Y
Cannabinol (CBN) Generalized seizure (MES only) Y

Каннабидиол и родственные соединения

У мышей CBD блокировал судороги, вызванные MES, в одном исследовании31, но не оказывал влияния на судороги, вызванные PTZ или MES, в другом исследовании [32]. Однако, учитывая используемые пути введения, недостаточная эффективность в последнем исследовании может отражать неадекватные уровни КБД, так как в нескольких других сообщениях было обнаружено, что CBD эффективен против судорог, вызванных как PTZ, так и MES.

Противосудорожные эффекты CBD, Δ9-THC и других каннабиноидов также сравнивали с использованием различных стандартных моделей судорог по Karler и Turkanis [33]. Значительные противосудорожные эффекты против теста MES у мышей были обнаружены для следующих каннабиноидов (приблизительные значения ED50 в скобках): CBD (120 мг / кг), Δ9-THC (100 мг / кг), 11-OH-Δ9-THC (14 мг / кг), 8β-, но не 8α-ОН-Δ9-ТГК (100 мг / кг), Δ9-ТГК кислота (200–400 мг / кг), Δ8-ТГК (80 мг / кг), каннабинол (CBN) (230 мг / кг) и Δ9-нор-9α- или Δ9-нор-9β-ОН-гексагидро CBN (каждый по 100 мг / кг). Совсем недавно было показано, что каннабидиол обладает антиэпилептиформным и противосудорожным эффектом на моделях in vitro и in vivo. В двух разных моделях спонтанных эпилептиформных потенциалов локального поля (LFP) in vitro КБД уменьшал амплитуду и длительность взрыва эпилептиформного LFP. CBD также оказывал противосудорожное действие против PTZ-индуцированных острых генерализованных судорог, пилокарпин-индуцированных судорог височной доли и частичных припадков, вызванных пенициллином, у крыс Wistar-Kyoto [34; 35].

Несмотря на убедительный антиконвульсивный профиль КБД в острых моделях приступов, имеется мало доклинических данных о влиянии КБД в животных моделях хронической эпилепсии. CBD не оказывал влияния на очаговый припадок с вторичной генерализацией, вызванной имплантацией кобальта [36], хотя Δ9-THC оказывал ограниченный по времени (~ 1 день) противосудорожный эффект. Специфичные для модели эффекты были очевидны для CBD, который был эффективен в MES и во всех моделях, основанных на ингибировании ГАМК, но был неэффективен в отношении судорог, вызванных стрихнином [37]. Также было показано, что КБД увеличивает порог постразрядного разряда и уменьшает амплитуду, длительность и распространение после разряда у электрически вызванных лимбических припадков у крыс [38].

Как упоминалось ранее, CBDV, пропильный вариант CBD, также обладает значительными противосудорожными свойствами. Используя те же самые модели эпилептиформной активности in vitro, которые описаны выше [34], CBDV ослаблял эпилептиформные LFP и являлся противосудорожным средством на модели MES у мышей ICR и модели PTZ у взрослых крыс линии Вистар-Киото. В модели PTZ CBDV, вводимый с вальпроатом натрия или этосуксимидом, хорошо переносился и сохранял свое собственное аддитивное противосудорожное действие. Он также сохранил эффективность при пероральном приеме. Напротив, хотя CBDV оказывал менее выраженные противосудорожные эффекты против приступов, вызванных пилокарпином, он действовал синергически с фенобарбиталом для уменьшения судорожной активности. CBDV проявляет свои эффекты через независимый от рецептора CB1 механизм [39].

Механизмы, с помощью которых CBD и CVDV проявляют свои противосудорожные эффекты, полностью не известны, хотя могут быть задействованы некоторые из потенциальных мишеней каннабидиолов, описанных выше. Посредством модуляции внутриклеточного кальция при взаимодействии с мишенями, такими как TRP-каналы [40], GPR55 или VDAC141, CBD и родственными соединениями, эти каннабиноиды могут снижать возбудимость нейронов и передачу сигналов. Альтернативно, противовоспалительные эффекты каннабидиола, такие как модуляция высвобождения TNFα42 или ингибирование обратного захвата аденозина [43], также могут быть вовлечены в антииктогенез. Тщательные фармакологические исследования необходимы для дальнейшего определения механизмов.

Другие фитоканнабиноиды

Из выявленных растительных каннабиноидов немногие были исследованы на аффинность или активность в отношении CB-рецепторов. 9-THCV, пропильный аналог 9-THC, является нейтральным антагонистом рецепторов CB144. Δ9-THCV оказывает некоторые противоэпилептиформные эффекты in vitro и очень ограниченные противосудорожные эффекты в PTZ-модели генерализованных судорог [45]. Синтетические антагонисты / обратные агонисты рецептора CB1 также были исследованы на некоторых моделях острого приступа, и, хотя частичный или полный агонизм CB1 вызывает в значительной степени противосудорожные эффекты, нейтральный антагонизм оказывает очень ограниченное влияние на припадок, а обратный агонизм не оказывает никакого эффекта или ограничен проконвульсивный эффект. Наконец, CBN не оказывал влияния на химические или электрические припадки у мышей [32].

Фармакология каннабидиола у людей

Исследования синтетической КБД и растительных экстрактов, как изолированных, так и в сочетании с Δ9-ТГК, вероятно, предоставили достаточные данные о фармакологии КБД для человека, чтобы приступить к испытаниям дозировки и эффективности при эпилепсии. Существует несколько потенциальных путей введения КБД. Наиболее распространенная форма доставки каннабидиола - через легкие (курение, небулайзер, вайпорайзер), используемой в рекреационных или медицинских целях. Этот подход, очевидно, не подходит для доставки лекарственных препаратов, но подчеркивает тот факт, что легкие являются очень эффективным механизмом. Исследования, в которых изучалась доставка КБД путем аэрозолизации или испарения с использованием специализированных устройств, показали быстрые пиковые концентрации в плазме (<10 мин) и биодоступность ~ 31% [46], хотя такой подход ограничен необходимостью специального оборудования и сотрудничества пациентов с администрацией.

В некоторых исследованиях на людях КБД вводился перорально в капсулах на масляной основе. Из-за низкой растворимости в воде абсорбция из желудочно-кишечного тракта является неустойчивой и приводит к различной фармакокинетике. Биодоступность при пероральной доставке была оценена в 6% из-за значительного метаболизма первого прохождения в печени [47]. Пероральная слизистая / сублингвальная доставка с помощью спреев / пастилок имеет биодоступность, аналогичную пероральному пути, но меньшую вариабельность. Большая часть данных по доставке через слизистую оболочку полости рта получена в результате исследований перорального спрея набиксимола, представляющего собой смесь ~ 1: 1 Δ9-THC и CBD. Серийное измерение уровней каннабидиола в сыворотке у здоровых добровольцев после однократного введения набиксимолов, содержащих по 10 мг КБД и ТГК, продемонстрировало Cmax 3,0 ± 3,1 мкг / л и Tmax 2,8 ± 1,3 ч [48]. Трансдермальные подходы к доставке CBD также были исследованы, но из-за высокой липофильности КБД необходимы специальные системы доставки ethosomal для предотвращения накопления лекарств в коже, которые в настоящее время нецелесообразны и дорогостоящи [49].

Распределение

Распределение CBD определяется его высокой липофильностью (Koctanol-вода ~ 6-7), и был оценен высокий объем распределения (~ 32 л / кг) с быстрым распределением в мозге, жировой ткани и других органах [46]. КБД также сильно связан с белком, и ~ 10% связано с циркулирующими эритроцитами [47]. Преимущественное распределение в жировой ткани повышает вероятность накопления депо при хроническом введении, особенно у пациентов с высоким ожирением.

Метаболизм и вывод из организма

Как и большинство каннабиноидов, CBD интенсивно метаболизируется печенью, где он гидроксилируется до 7-OH-CBD ферментами P450, преимущественно семействами изозимов CYP3A (2/4) и CYP2C (8/9/19). Этот метаболит затем подвергается значительному дальнейшему метаболизму в печени, и полученные вещества выводятся с калом и, в гораздо меньшей степени, с мочой. Конечный период полувыведения КБД у людей оценивается в 18–32 часа, и после введения однократной дозы у хронических потребителей каннабиса клиренс составлял 960–1560 мл / мин [47].

Безопасность у людей

Многочисленные небольшие исследования безопасности CBD у людей как в плацебо-контролируемых, так и в открытых испытаниях показали, что он хорошо переносится в широком диапазоне доз. Никаких значительных побочных эффектов со стороны центральной нервной системы или эффектов на показатели жизнедеятельности или настроение не наблюдалось при дозах до 1500 мг / сут (перорально) или 30 мг (внутривенно) при остром и хроническом введении [50]. Существует некоторый теоретический риск иммуносупрессии, так как было показано, что КБД подавляет продукцию интерлейкина 8 и 10 и индуцирует апоптоз лимфоцитов in vitro [51; 52].

Следует отметить, что вышеуказанные исследования проводились у взрослых. Фармакокинетика и токсичность CBD у детей недостаточно изучены.

Лекарственное взаимодействие

CBD является мощным ингибитором изозимов P450, в первую очередь классов изозимов CYP2C и CYP3A, in vitro и на животных моделях [53]. Это особенно важно, потому что многие лекарства являются субстратами для CYP3A4. Однако ингибирование обычно не наблюдается при концентрациях, используемых в исследованиях на людях [53].

Повторное введение КБД может индуцировать изозимы CYP2B (CYP2B1 / 6) на животных моделях, что может иметь значение для ПЭП, так как противоэпилептические препараты (AED), такие как вальпроат и клобазам, метаболизируются через эти изозимы. Наконец, поскольку КБД метаболизируется в значительной степени CYP3A4, вполне вероятно, что обычные AED, индуцирующие ферменты, такие как карбамазепин и фенитоин, могут снижать уровни каннабидиола в сыворотке.

Неонатальная гипоксически-ишемическая энцефалопатия

ерапевтическая гипотермия является единственной доступной терапией для детей с асфиксией [57], но она обеспечивает нейропротекцию только у детей с легкой формой NHIE. Каннабиноиды являются перспективными нейропротекторными соединениями; они закрывают каналы Ca2 + и предотвращают токсическое накопление внутриклеточного Ca2 + и уменьшают выброс глутамата [58]. Кроме того, каннабиноиды являются антиоксидантами и противовоспалительными средствами, модулируют выработку токсического NO, являются вазодилататорами и проявляют нейропролиферативные и ремиелинизирующие эффекты. Острая гипоксическая или черепно-мозговая травма связана с повышением уровня эндоканнабиноидов в мозге [58].

У новорожденных крыс агонист рецептора CB WIN 55,212-2 уменьшает гипоксически-ишемическое (HI) повреждение головного мозга in vitro и in vivo путем модуляции экситотоксичности, токсичности оксида азота и воспаления и усиливает пролиферацию нейронов и олигодендроцитов после инсульта [58]. Однако длительные вредные эффекты чрезмерной активности рецепторов CB1 в развивающемся мозге являются потенциальным недостатком WIN 55,212-2. В отличие от этого КБД является привлекательной альтернативой, так как у него нет CB1-рецепторной активности [59]. В незрелом мозге рецепторы CB2 участвуют в работе КБД [59; 60]. В срезах переднего мозга новорожденных мышей, лишенных кислорода и глюкозы, CBD снижал высвобождение глутамата, индуцибельную экспрессию синтазы оксида азота (iNOS) и COX-2, продукцию цитокинов и гибель клеток [59]. У новорожденных свиней каннабидиол снижает HI-индуцированное повреждение нейронов и астроцитов; снижение церебральной гемодинамики, отек мозга и судороги; и улучшает метаболическую активность мозга [60; 61]. КБД восстановил двигательные и поведенческие характеристики через 72 часа после HI61. Рецепторы 5HT1A и CB2 участвуют в нейропротекции CBD, по крайней мере, в первые часы после HI [60].

У новорожденных крыс нейропротекция после HI с помощью КБД поддерживается в течение длительного времени, так что обработанные CBD новорожденные крысы с асфиксией ведут себя подобно контрольным в моторных и когнитивных тестах через один месяц после HI [62]. Каннабидиол также связан с сердечными, гемодинамическими и дыхательными функциями [60–62].

Каннабиноиды и психиатрические заболевания

В то время как эпидемиологические данные указывают на то, что курение каннабиса является фактором риска развития шизофрении, некоторые каннабиноидные компоненты растения становятся потенциальным средством лечения психиатрических симптомов.

Психоз

Современные антипсихотические средства частично эффективны против положительных симптомов, но не могут успешно лечить отрицательные симптомы. Эти современные препараты в основном блокируют мезолимбические и мезокортикальные дофаминовые D2-рецепторы (D2R), механизм, который, как считается, не лечит первопричину или нейрохимическое расстройство.

КБД обладает антипсихотическими свойствами [18]. Он активен в лабораторных моделях симптомов шизофрении, основанных как на допамине, так и на глутамате. У здоровых людей CBD снижает психоактивные свойства Δ9-THC, а также инверсию глубины бинокулярного тела (эндофенотип шизофрении) и деперсонализацию, вызванную кетамином (глутаматная модель психоза человека).

Одно контролируемое клиническое исследование при острой шизофрении сравнивало каннабидиол и стандартный антипсихотический препарат амисульприд у 33 пациентов в течение четырех недель [18]. Обе группы показали сходные, очень значимые улучшения по сравнению с исходным уровнем в первичном измерении результата (общий балл PANSS), с некоторыми доказательствами лучшего улучшения негативных симптомов при использовании КБД. CBD также продемонстрировал значительно более высокий профиль безопасности, не имея экстрапирамидных симптомов амисульприда, увеличения веса и повышенного уровня пролактина в сыворотке. Антипсихотическое действие CBD также исследовали с использованием анализа волос, чтобы определить относительное потребление Δ9-THC и CBD среди 140 потребителей конопли "для отдыха" [63]. У курильщиков с низким уровнем ТГК и более высоким CBD отмечалось значительно больше положительных психотических симптомов, чем в группе с Δ9-THC-plus-CBD и у контрольных некурящих.

В исследованиях функциональной магнитно-резонансной томографии (ФМРТ) КБД изменяет функцию мозга в лимбической и неокортикальной областях, которые показывают аномалии при шизофрении. У здоровых субъектов острые психотомиметические эффекты Δ9-ТГК значительно коррелировали с ослаблением активации полосатого тела во время задания на словесную память, тогда как КБД усиливает активацию полосатого тела в той же задаче [64].

Когнитивные нарушения являются основным дефицитом при шизофрении, и предварительные данные свидетельствуют о том, что КБД может улучшить когнитивные функции [65].

Тревожные расстройства

CBD обладает анксиолитическим свойствм в моделях на грызунах, включая конфликтные тесты, условный страх, сдерживающий стресс и отвращение к открытым пространствам [66; 67]. У здоровых людей КБД устраняет анксиогенный эффект Δ9-ТГК и снижает тревожность при моделировании публичных выступлений [68]. Исследования с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (SPECT) показывают корреляты кровотока, такие как уменьшение перфузии височной доли левого мезия [69].

Другое исследование пациентов с социальным тревожным расстройством подтвердило анксиолитический эффект CBD, а анализ SPECT показал, что это было связано с изменениями кровотока в лимбических и паралимбических областях мозга [70]. Значительный анксиолитический эффект также был продемонстрирован во время эмоциональной обработки после воздействия нейтральных, слегка пугающих и сильно пугающих визуальных сигналов с использованием объективной меры возбуждения (реакция проводимости кожи) [1]. МРТ показала, что этот эффект коррелирует с уменьшением активности левой миндалины, эффект, противоположный эффекту, наблюдаемому после лечения 9-ТГК.

Аддиктивное поведение

Одной из основных проблем, связанных с использованием каннабиноидов для лечения заболеваний, включая эпилепсию, является риск развития у пациента зависимости от соединения или других лекарств. На моделях героина и зависимости от стимуляторов у грызунов имеются доказательства того, что КБД на самом деле снижает зависимость от употребления наркотиков и нормализует вызванные наркотиками нейрональные аномалии. В исследовании с использованием кокаина и амфетамина у крыс исследователи давали животным низкие дозы Δ9-THC, CBD или наполнитель за 30 минут до испытания на вымирание. Δ9-ТГК и КБД потенцировали исчезновение обусловленного стимуляторами обучения предпочтению места без изменения обучения или поиска [62]. Исследования каннабиноидов по поведению, связанному с опиоидным поиском, показали, что Δ9-ТГК потенцирует самостоятельное введение героина, в то время как КБД подавляет поведение, связанное с поиском героина, в течение двух недель после введения [67]. CBD также нормализует вызванные лекарством изменения в рецепторах 1 аминогидрокси-метилизоксазолпропиона (AMPA) (GluR1) и CB1 в прилежащем ядре. Вместе эти результаты указывают на то, что КБД уменьшает вызванное наркотиками поведение при поиске лекарств в течение двух недель после приема, что свидетельствует о долгосрочном воздействии на нервные механизмы, связанные с рецидивом употребления наркотиков.

Заключение

Каннабидиол обладает широким спектром биологических эффектов с множеством потенциальных участков действия в нервной системе. Доклинические дисследования противосудорожных свойств и благоприятный профиль побочных эффектов поддерживают дальнейшую разработку основанных на КБД методов лечения эпилепсии. Активность в моделях нейронального повреждения, нейродегенерации и психических заболеваний позволяет предположить, что CBD также может быть эффективным при широком спектре расстройств центральной нервной системы, которые могут осложнить жизнь людям с эпилепсией; лечение как судорог, так и сопутствующих заболеваний крайне желательно.

Примечание:

1. Fusar-Poli P, Crippa JA, Bhattacharyya S, et al. Distinct effects of {delta}9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on neural activation during emotional processing. Arch Gen Psychiatry. 2009;66:95–105.[PubMed] []

2. Joy JE, Watson SJ, Jr, Benson JA., Jr . Marijuana and medicine: assessing the science base. National Academies Press; 1999. [PubMed] []

3. Alger BE, Kim J. Supply and demand for endocannabinoids. Trends in neurosciences. 2011;34:304–315.[PMC free article] [PubMed] []

4. Abel EL. Marihuana, the first twelve thousand years. New York: Plenum Press; 1980. []

5. Phillips TJ, Cherry CL, Cox S, et al. Pharmacological treatment of painful HIV-associated sensory neuropathy: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. PLoS One. 2010;5:e14433. [PMC free article] [PubMed] []

6. Martin-Sanchez E, Furukawa TA, Taylor J, et al. Systematic review and meta-analysis of cannabis treatment for chronic pain. Pain Med. 2009;10:1353–1368. [PubMed] []

7. Machado Rocha FC, Stefano S, De Cassia Haiek R, et al. Therapeutic use of Cannabis sativa on chemotherapy-induced nausea and vomiting among cancer patients: systematic review and meta-analysis. European journal of cancer care. 2008;17:431–443. [PubMed] []

8. Flachenecker P. A new multiple sclerosis spasticity treatment option: effect in everyday clinical practice and cost-effectiveness in Germany. Expert Rev Neurother. 2013;13:15–19. [PubMed] []

9. Reynolds JR. Epilepsy: its symptoms, treatment, and relation to other chronic convulsive diseases.London, UK: John Churchill; 1861. []

10. Gowers W. Epilepsy and other chronic convulsive disorders. London: Churchill; 1881. p. 223. []

11. Gloss D, Vickrey B. Cannabinoids for epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2012;6:CD009270.[PubMed] []

12. Brust JC, Ng SK, Hauser AW, et al. Marijuana use and the risk of new onset seizures. Trans Am Clin Climatol Assoc. 1992;103:176–181. [PMC free article] [PubMed] []

13. Mechoulam R, Hanus L. A historical overview of chemical research on cannabinoids. Chem Phys Lipids. 2000;108:1–13. [PubMed] []

14. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153:199–215.[PMC free article] [PubMed] []

15. Mechoulam R, Shvo Y. Hashish—I: the structure of cannabidiol. Tetrahedron. 1963;19:2073–2078.[PubMed] []

16. Di Marzo V, Fontana A. Anandamide, an endogenous cannabinomimetic eicosanoid: ‘killing two birds with one stone’ Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 1995;53:1–11. [PubMed] []

17. Hill AJ, Williams CM, Whalley BJ, et al. Phytocannabinoids as novel therapeutic agents in CNS disorders. Pharmacol Ther. 2012;133:79–97. [PubMed] []

18. Leweke FM, Piomelli D, Pahlisch F, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry. 2012;2:e94. [PMC free article] [PubMed] []

19. Ryan D, Drysdale AJ, Lafourcade C, et al. Cannabidiol targets mitochondria to regulate intracellular Ca2+ levels. The Journal of Neuroscience. 2009;29:2053–2063. [PubMed] []

20. Karniol I, Carlini E. Pharmacological interaction between cannabidiol and δ9-tetrahydrocannabinol. Psychopharmacologia. 1973;33:53–70. [PubMed] []

21. Englund A, Morrison PD, Nottage J, et al. Cannabidiol inhibits THC-elicited paranoid symptoms and hippocampal-dependent memory impairment. J Psychopharmacol. 2013;27:19–27. [PubMed] []

22. Schubart CD, Sommer IE, van Gastel WA, et al. Cannabis with high cannabidiol content is associated with fewer psychotic experiences. Schizophr Res. 2011;130:216–221. [PubMed] []

23. Garcia C, Palomo-Garo C, Garcia-Arencibia M, et al. Symptom-relieving and neuroprotective effects of the phytocannabinoid Delta(9)-THCV in animal models of Parkinson’s disease. Br J Pharmacol. 2011;163:1495–1506. [PMC free article] [PubMed] []

24. Shinjyo N, Di Marzo V. The effect of cannabichromene on adult neural stem/progenitor cells. Neurochem Int. 2013;63:432–437. [PubMed] []

25. Ghosh P, Bhattacharya SK. Anticonvulsant action of cannabis in the rat: role of brain monoamines. Psychopharmacology (Berl) 1978;59:293–297. [PubMed] []

26. Labrecque G, Halle S, Berthiaume A, et al. Potentiation of the epileptogenic effect of penicillin G by marihuana smoking. Can J Physiol Pharmacol. 1978;56:87–96. [PubMed] []

27. Segal M, Edelstein EL, Lerer B. Interaction between delta-6-tetrahydrocannabinol (delta-6-THC) and lithium at the blood brain barrier in rats. Experientia. 1978;34:629. [PubMed] []

28. Andrew J, Hill TDMHaBJW. In: The Development of Cannabinoid Based Therapies for Epilepsy. Eric Murillo-Rodríguez ESO, Darmani Nissar A, Wagner Edward, editors. Endocannabinoids: Molecular, Pharmacological, Behavioral and Clinical Features, Bentham Science; 2013. pp. 164–204. []

29. Stadnicki SW, Schaeppi U, Rosenkrantz H, et al. Delta9-tetrahydrocannabinol: subcortical spike bursts and motor manifestations in a Fischer rat treated orally for 109 days. Life Sci. 1974;14:463–472. [PubMed] []

30. Martin P, Consroe P. Cannabinoid induced behavioral convulsions in rabbits. Science. 1976;194:965–967. [PubMed] []

31. Izquierdo I, Tannhauser M. Letter: The effect of cannabidiol on maximal electroshock seizures in rats. J Pharm Pharmacol. 1973;25:916–917. [PubMed] []

32. Chesher GB, Jackson DM. Anticonvulsant effects of cannabinoids in mice: drug interactions within cannabinoids and cannabinoid interactions with phenytoin. Psychopharmacologia. 1974;37:255–264.[PubMed] []

33. Karler R, Turkanis SA. Cannabis and epilepsy. Adv Biosci. 1978;22–23:619–641. [PubMed] []

34. Jones NA, Hill AJ, Smith I, et al. Cannabidiol displays antiepileptiform and antiseizure properties in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther. 2010;332:569–577. [PMC free article] [PubMed] []

35. Jones NA, Glyn SE, Akiyama S, et al. Cannabidiol exerts anti-convulsant effects in animal models of temporal lobe and partial seizures. Seizure. 2012;21:344–352. [PubMed] []

36. Colasanti BK, Lindamood C, 3rd, Craig CR. Effects of marihuana cannabinoids on seizure activity in cobalt-epileptic rats. Pharmacol Biochem Behav. 1982;16:573–578. [PubMed] []

37. Consroe P, Benedito MA, Leite JR, et al. Effects of cannabidiol on behavioral seizures caused by convulsant drugs or current in mice. Eur J Pharmacol. 1982;83:293–298. [PubMed] []

38. Turkanis SA, Smiley KA, Borys HK, et al. An electrophysiological analysis of the anticonvulsant action of cannabidiol on limbic seizures in conscious rats. Epilepsia. 1979;20:351–363. [PubMed] []

39. Hill TD, Cascio MG, Romano B, et al. Cannabidivarin-rich cannabis extracts are anticonvulsant in mouse and rat via a CB1 receptor-independent mechanism. Br J Pharmacol. 2013;170:679–692.[PMC free article] [PubMed] []

40. Gonzalez-Reyes LE, Ladas TP, Chiang C-C, et al. TRPV1 antagonist capazepine suppresses 4-AP-induced epileptiform activity in vitro and electrographic seizure in vivo. Exp Neurol. 2013;250:321–332.[PMC free article] [PubMed] []

41. Rimmerman N, Ben-Hail D, Porat Z, et al. Direct modulation of the outer mitochondrial membrane channel, voltage-dependent anion channel 1 (VDAC1) by cannabidiol: a novel mechanism for cannabinoid-induced cell death. Cell death & disease. 2013;4:e949. [PMC free article] [PubMed] []

42. Vezzani A, French J, Bartfai T, et al. The role of inflammation in epilepsy. Nature reviews. Neurology. 2011;7:31–40. [PMC free article] [PubMed] []

43. During MJ, Spencer DD. Adenosine: a potential mediator of seizure arrest and postictal refractoriness. Annals of neurology. 1992;32:618–624. [PubMed] []

44. Dennis I, Whalley BJ, Stephens GJ. Effects of Delta9-tetrahydrocannabivarin on [35S]GTPgammaS binding in mouse brain cerebellum and piriform cortex membranes. Br J Pharmacol. 2008;154:1349–1358.[PMC free article] [PubMed] []

45. Hill AJ, Weston SE, Jones NA, et al. Delta-Tetrahydrocannabivarin suppresses in vitro epileptiform and in vivo seizure activity in adult rats. Epilepsia. 2010 [PubMed] []

46. Ohlsson A, Lindgren J, Andersson S, et al. Single dose kinetics of cannabidiol in man. The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic, and Therapeutic Aspects. 1984:219–225. []

47. Hawksworth G, McArdle K. Metabolism and pharmacokinetics of cannabinoids. London, UK: Pharmaceutical Press; 2004. []

48. Guy G, Robson P. A Phase I, open label, four-way crossover study to compare the pharmacokinetic profiles of a single dose of 20 mg of a cannabis based medicine extract (CBME) administered on 3 different areas of the buccal mucosa and to investigate the pharmacokinetics of CBME per oral in healthy male and female volunteers (GWPK0112) Journal of Cannabis Therapeutics. 2004;3:79–120.[]

49. Lodzki M, Godin B, Rakou L, et al. Cannabidiol—transdermal delivery and anti-inflammatory effect in a murine model. Journal of controlled release. 2003;93:377–387. [PubMed] []

50. Bergamaschi MM, Queiroz RHC, Zuardi AW, et al. Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent. Current drug safety. 2011;6:237–249. [PubMed] []

51. Srivastava MD, Srivastava BI, Brouhard B. Delta9 tetrahydrocannabinol and cannabidiol alter cytokine production by human immune cells. Immunopharmacology. 1998;40:179–185. [PubMed] []

52. Wu HY, Chu RM, Wang CC, et al. Cannabidiol-induced apoptosis in primary lymphocytes is associated with oxidative stress-dependent activation of caspase-8. Toxicol Appl Pharmacol. 2008;226:260–270.[PubMed] []

53. Harvey DJ. Absorption, distribution, and biotransformation of the cannabinoids Marihuana and medicine. Springer; 1999. pp. 91–103. []

54. Oakley JC, Kalume F, Catterall WA. Insights into pathophysiology and therapy from a mouse model of Dravet syndrome. Epilepsia. 2011;52:59–61. [PMC free article] [PubMed] []

55. Scheffer IE. Diagnosis and long-term course of Dravet syndrome. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16(Suppl 1):S5–S8. [PubMed] []

56. Nabbout R, Chiron C. Stiripentol: an example of antiepileptic drug development in childhood epilepsies. Eur J Paediatr Neurol. 2012;16(Suppl 1):S13–S17. [PubMed] []

57. Volpe J. Hypoxic-ischemic encephalopathy: neuropathology and pathogenesis. Neurology of the Newborn. 2001;4:296–330. []

58. Martinez-Orgado J, Fernandez-Lopez D, Lizasoain I, et al. The seek of neuroprotection: introducing cannabinoids. Recent Pat CNS Drug Discov. 2007;2:131–139. [PubMed] []

59. Castillo A, Tolon MR, Fernandez-Ruiz J, et al. The neuroprotective effect of cannabidiol in an in vitro model of newborn hypoxic-ischemic brain damage in mice is mediated by CB(2) and adenosine receptors. Neurobiol Dis. 2010;37:434–440. [PubMed] []

60. Pazos MR, Mohammed N, Lafuente H, et al. Mechanisms of cannabidiol neuroprotection in hypoxic-ischemic newborn pigs: role of 5HT(1)A and CB2 receptors. Neuropharmacology. 2013;71:282–291.[PubMed] []

61. Lafuente H, Alvarez FJ, Pazos MR, et al. Cannabidiol reduces brain damage and improves functional recovery after acute hypoxia-ischemia in newborn pigs. Pediatr Res. 2011;70:272–277. [PubMed] []

62. Pazos MR, Cinquina V, Gomez A, et al. Cannabidiol administration after hypoxia-ischemia to newborn rats reduces long-term brain injury and restores neurobehavioral function. Neuropharmacology. 2012;63:776–783. [PubMed] []

63. Morgan CJ, Curran HV. Effects of cannabidiol on schizophrenia-like symptoms in people who use cannabis. Br J Psychiatry. 2008;192:306–307. [PubMed] []

64. Bhattacharyya S, Morrison PD, Fusar-Poli P, et al. Opposite effects of delta-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on human brain function and psychopathology. Neuropsychopharmacology. 2010;35:764–774.[PMC free article] [PubMed] []

65. Morgan CJ, Schafer G, Freeman TP, et al. Impact of cannabidiol on the acute memory and psychotomimetic effects of smoked cannabis: naturalistic study: naturalistic study [corrected] Br J Psychiatry. 2010;197:285–290. [PubMed] []

66. ElBatsh MM, Assareh N, Marsden C, et al. Anxiogenic-like effects of chronic cannabidiol administration in rats. Psychopharmacology. 2012;221:239–247. [PubMed] []

67. Almeida V, Levin R, Peres FF, et al. Cannabidiol exhibits anxiolytic but not antipsychotic property evaluated in the social interaction test. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2013;41:30–35.[PubMed] []

68. Bergamaschi MM, Queiroz RH, Chagas MH, et al. Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-naive social phobia patients. Neuropsychopharmacology. 2011;36:1219–1226. [PMC free article] [PubMed] []

69. Crippa JA, Zuardi AW, Hallak JE. [Therapeutical use of the cannabinoids in psychiatry] Rev Bras Psiquiatr. 2010;32(Suppl 1):S56–S66. [PubMed] []

70. Crippa JA, Derenusson GN, Ferrari TB, et al. Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report. J Psychopharmacol. 2011;25:121–130.[PubMed] []

71. Reynolds JR. Therapeutical uses and toxic effects of Cannabis indica. Lancet. 1868;1:637–638.[]

72. Mechoulam R, Carlini E. Toward drugs derived from cannabis. Naturwissenschaften. 1978;65:174–179. [PubMed] []

73. Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology. 1980;21:175–185. [PubMed] []

74. Ames FR, Cridland S. Anticonvulsant effect of cannabidiol. South African Medical Journal. 1986;69:14. [PubMed] []

75. Trembly B, Sherman M. Double-blind clinical study of cannabidiol as a secondary anticonvulsant. Marijuana ‘90 International Conference on Cannabis and Cannabinoids; July 8–11 1990; Kolympari, Crete.[]

Оригинальная версия статьи