Использование возможностей для эндоканнабиноидной системы

Использование возможностей для эндоканнабиноидной системы

Image
Купить КБД

Влияние эндоканнабиноидной системы на эпилепсию

Экзогенные каннабиноиды могут снижать частоту судорог и нейродегенерацию. Их действия в значительной степени имитируются эндогенными каннабиноидами (эндоканнабиноидами). Эндоканнабиноиды мобилизуются эпилептиформной активностью и, в свою очередь, влияют на эту активность, ингибируя синаптическую передачу; как возбуждающие, так и некоторые тормозные синапсы могут быть подавлены, что приводит к потенциально сложным последствиям. Кроме того, эндоканнабиноидная система не является фиксированным объектом, и ее прочность может быть увеличена или уменьшена. Эндоканнабиноиды и их рецепторы изменяются эпилептическими припадками таким образом, что иногда могут снижать эффективность как экзогенных, так и эндогенных каннабиноидов.

Экзогенные каннабиноиды привлекают внимание исследователей из-за их противосудорожных свойств. Альтернативные или дополнительные подходы направлены на использование эндогенной каннабиноидной (эндоканнабиноидной, ЭКС, eCB) системы для использования преимуществ подавляющей способности основного каннабиноидного рецептора мозга, CB1R, при одновременном избежании некоторых недостатков, связанных с употреблением марихуаны. В совокупности, eCBs (эндоканнабиноиды), их рецепторы, деградирующие и синтетические ферменты, системы поглощения и CB1Rs составляют эндоканнабиноидную систему (ЭКС или ECS).

В этом кратком обзоре освещаются некоторые возможности, а также сложности, возникающие при поиске метода использования эндоканнабиноидов (eCBs) в лечении эпилепсии с участием гиппокампальной и неокортикальной систем. Каннабидиол (CBD) [1], непсихотропный каннабиноид, который непосредственно не влияет на CB1R, но, по сообщениям, является противосудорожным средством при определенных формах эпилепсии [2].

Психоактивный компонент конопли тетрагидроканнабинол (ТГК) является агонистом CB1R. Нормальными агонистами CB1R являются эндоканнабиноиды, в основном производные жирных кислот, N-ацетилэтаноламид (анандамид) и 2-арахидонолиглицерин (2-AG), причем в большинстве случаев преобладает 2-AG [3]. eCBs продуцируются и высвобождаются («мобилизуются») из постсинаптических клеток и проходят через синаптическую щель в обратном («ретроградном») направлении от обычной нейротрансмиссии. Анандамид метаболизируется амид-гидролазой жирных кислот (FAAH), в то время как 2-AG разлагается моноглицерид-липазой (MGL) [3] и α-β-гидролазным доменом 6 (ABHD6) [4].

CB1R в основном обнаруживаются на аксональных окончаниях вблизи мест пресинаптического высвобождения. Активация CB1R всегда уменьшает высвобождение нейротрансмиттера, независимо от его идентичности. Эндоканнабиноиды могут быть мобилизованы сильной постсинаптической активностью, которая повышает внутриклеточную концентрацию Ca2 +, [Ca2 +] i, в пирамидальных клетках; результирующее снижение высвобождения ГАМК называется «подавлением ингибирования, вызванным деполяризацией» (DSI), тогда как уменьшение высвобождения глутамата, которое происходит, когда eCBs, высвобождаемые из пирамидных клеток, активируют CB1R на глутаматергических клетках, называется DSE. DSI и DSE - это переходные (десятки секунд) периоды пониженного расцепления передатчика. Отдельная Ca2 + -независимая мобилизация eCBs обусловлена активацией некоторых связанных с G-белком рецепторов (GPCR), особенно метаботропных глутаматных рецепторов типа I (mGluR) [5, 6] и мускариновых ацетилхолиновых рецепторов типов M1 или M3 (mAChRs) ) [7] [8]; Са2 + -зависимые и -независимые пути также взаимодействуют синергически [5], возможно, через PLCβ1 [9]. Следовательно, мобилизация eCB может быть вызвана исключительно постсинаптическими ([Ca2 +] i-зависимыми) или пресинаптическими (GPCR-зависимыми) процессами или их комбинацией. Минутная стимуляция CB1Rs mGluRs вызывает длительные формы синаптической депрессии (LTD), продолжающиеся в течение ≥ 1 часа [10].

Эпилептиформная активность часто возникает, когда дисбаланс возбуждающей (E) и ингибирующей (I) синаптической передачи (отношение E / I) в нейронном контуре вызывает повышение E, снижение I или то и другое. Возможность того, что эндоканнабиноиды могут участвовать в сдвигах E / I в гиппокампе и неокортексе, подразумевается в распределении CB1R, которые обнаруживаются при высокой плотности в некоторых ингибирующих синапсах межнейронов и при очень низкой плотности в возбуждающих синапсах [3]. Учитывая универсальное ингибирующее действие eCBs на высвобождение передатчика, их суммарное влияние на нейронные цепи, содержащие как возбуждающие, так и ингибирующие элементы, предсказать нелегко.

Автоматический выключатель или диммер?

Каннабиноиды рассматривались как «выключатели» из-за их способности останавливать припадки и ограничивать дегенерацию [11]. Эндоканнабиноиды мобилизуются мозговыми инсультами, которые вызывают широкую клеточную деполяризацию, сопровождающуюся притоком Ca2 + и массивным высвобождением GPCR-связанных нейротрансмиттеров. Ингибируя дальнейшее высвобождение глутамата, eCBs помогают ослабить судороги и уменьшить гибель нейрональных клеток, которая является следствием эпилептического статуса.

Однако, эффекты эндоканнабиноидов более тонкие, чем предполагает модель автоматического "выключателя". В то время как eCB достаточно мощны, чтобы полностью выключить синапс, его "молчание" можно преодолеть, например, блокируя аксонные каналы K + [12] или энергично активируя пресинаптический (CB1R-экспрессирующий) нейрон [13, 14]. Поскольку CB1R, как правило, ограничены синаптическим аксональным терминалом вдали от тела нейрональных клеток и дендритов, активация CB1R не влияет на запуск потенциала соматического действия. В результате возбуждение дендритов может запускать повторяющиеся потенциалы соматического действия, которые легко перемещаются к синаптическим терминалам, где они могут уменьшать и в конечном итоге отменять опосредованное CB1R ингибирование высвобождения. Если общая возбудимость не удерживается в определенных пределах, каннабиноидные действия, которые эффективны при сдерживании умеренных уровней возбудимости, могут ослабнуть и потерять способность ограничивать высвобождение глутамата. Результирующее увеличение повысит возбудимость, еще больше снизит эффективность eCB и т. д. Последующие положительные отзывы могут способствовать возникновению приступов.

Пример модуляции eCB-опосредованной синаптической супрессии имеет место в случае mAChRs в гиппокампе и неокортексе. Агонисты mAChR стимулируют интернейроны CB1R +, вызывая высвобождение эндоканнабиноидов из пирамидных клеток [7]. В мозговых срезах непрерывно накапливается IPSP, который остается высокочувствительным к eCB-опосредованной DSI [15–17]. Очевидно, что IPSP происходят из интернейронов CB1R + и не полностью блокируются. Взаимодействие между ингибированием eCB и прямым mAChR-зависимым возбуждением межнейронов обеспечивает промежуточный устойчивый уровень синаптической передачи, который может быть либо дополнительно подавлен увеличением eCBs (т.е. DSI), либо увеличен антагонистом CB1R ,

Такие соображения имеют непосредственное отношение к изучению эпилепсии: пилокарпин является судорожным препаратом, который используется экспериментально для индукции эпилептического статуса, что приводит к спонтанным приступам, которые развиваются в течение нескольких дней или недель. После установления эпилептического состояния в мышиной пилокарпиновой модели TLE применение анандамида или 2-AG подавляет частоту спонтанных возбуждающих постсинаптических токов и вторичных популяционных разрядов в зубчатой извилине [18], то есть эндоканнабиноиды являются противосудорожными препаратами в этой модели. Тем не менее, пилокарпин также является агонистом mAChR, который мобилизует большое количество eCBs. Почему эти eCBs не предотвращают начальную индукцию приступа? Они, безусловно, возникают потому, что тяжесть судорог во время фазы индукции заметно усиливается, если активация CB1R предотвращается либо фармакологически, либо путем генетической делеции [19]. Подобно их эффектам в срезах in vitro, mAChR, вероятно, одновременно возбуждают клетки и высвобождают eCB, которые лишь частично противодействуют высвобождению глутамата; они не могут полностью разорвать цепь.

Эпилептиформная активность генерирует эндоканнабиноидами и наоборот

Искусственные стимулы, наиболее часто используемые для индукции кратковременной мобилизации eCB, представляют собой деполяризацию постсинаптической нейрональной мембраны длиной от 1 до 10 секунд примерно на 70 мВ. Такие события грубо напоминают эпилептиформные пароксизмальные деполяризующие сдвиги (PDSs) или взрывные потенциалы и запускают приток Ca2 +, который мобилизует eCBs. Спонтанные PDS в модели in vitro, не содержащей Mg2 + (средняя продолжительность ~ 0,33 секунды) [20], и «тета-всплески» вызывают eCB-зависимую депрессию IPSP [21, 22]. Следовательно, гиперэксцибильные эпилептиформные события сами мобилизуют eCBs. Приступы запуска тета-взрывного потенциала вызывают выраженную eCB-опосредованную длительную депрессию ингибирующих синапсов (iLTD) в гиппокампе [22], что будет увеличивать возбудимость в течение длительных периодов. Наиболее важно то, что стимуляция, которая эффективно мобилизует eCBs и подавляет IPSP (DSI), не влияет на EPSP гиппокампа [22, 24]. eCBs распространяются только на очень небольшие расстояния от соматической точки мобилизации до близлежащих GABAergic терминалов или связаны с другими факторами, неизвестно [23]. В любом случае, eCBs подтолкнут систему к усиленному возбуждению.

Другим фактором, способствующим смещению в сторону подавления возбуждения eCB, является то, что CB1Rs обнаруживаются при гораздо более низкой плотности на глутаматергических, чем на GABAergic окончаниях [25], но могут быть и другие: судороги Febrile в раннем развитии вызывают повышенную регуляцию CB1R только на ингибирующих интернейронах [26]. Либо эндоканнабиноиды, мобилизованные в результате судорог, не могут влиять на CB1R на возбудительных частях рецепторов, или, возможно, существуют различия в клеточном механизме ниже CB1R на возбуждающих и ингибирующих нейронах. Доказательства того, что широко распространенная активность, генерирующая eCB, избирательно нацелена на ингибирующие синапсы, вызывают удивление, но не уникальны, и также наблюдаются при GPCR-зависимой стимуляции эндоканнабиноидной системы [27, 28].

Возможно, только действительно массивная судорожная активность способна высвобождать достаточное количество глутамата в синапсах дендритного отдела позвоночника, чтобы активировать mGluR, активировать секвестрированный синтетический механизм 2-AG [3] и мобилизовать достаточное количество 2-AG для достижения хотя бы частичной защиты. Каиновая кислота (судорожный агент, который непосредственно не стимулирует мобилизацию eCB) вызывает судороги и мобилизует эндоканнабиноиды, но не делает этого напрямую, как это делает пилокарпин. Скорее, увеличение активности, которое приводит к дегенерации нейронов, также мобилизует eCBs и ограничивает степень повреждения, что опять-таки выводится из гораздо большего ущерба, наблюдаемого при глобальном отсутствии функциональных CB1Rs [29]. Нейропротекторный эффект в модели каиновой кислоты обеспечивается исключительно CB1R на глутаматных клетках, так как их избирательная элиминация усугубляет повреждение так же, как и глобальная потеря CB1R [30]. Элиминация CB1R из GABAergic интернейронов была неэффективной.

Смешанный Прием

Уровни поверхностной экспрессии CB1R на нейрональных мембранах являются важными детерминантами эффективности каннабиноидов, но они не являются стабильными, быстро снижаясь в культивируемых клетках с устойчивой активацией CB1R [31, 32]. Степень подавления также зависит от идентичности агониста CB1R, будучи более выраженным для WIN55212-2, чем для ТГК. В организованной ткани постоянная стимуляция ЭКС устойчиво подавляет высвобождение нейротрансмиттера в течение часа - не снижаясь, как ожидалось, если бы функционально значимые CB1R быстро исчезали с поверхности нейронов. Более того, тонические (устойчивые, не являющиеся прямым следствием специфической стимуляции) действия eCB действительно имеют место [33–35] и, действительно, могут возникать как следствие судорожной активности [27, 36]. Очевидно, что такие тонизирующие эффекты противоречат быстрому, зависимому от использования снижению CB1R. Неизвестно, являются ли рецепторы, которые удаляются в этих случаях, излишними, неэффективными или быстро заменяются.

Пилокарпин-индуцированный эпилептический статус повышает регуляцию CB1R на возбуждающих волокнах в зубчатой извилине [18], но фебрильные судороги в раннем развитии вызывают селективную длительную (по крайней мере месяцы) активацию CB1Rs на терминалах аксонов CB1R + interneuron [26, 27]. Увеличение CB1R на ингибирующих нейронах, уменьшая ингибирование, увеличит отношение E / I и приведет систему к повышенной возбудимости. Интересно, что активация CB1Rs сама по себе зависит от активации CB1R во время судорог и может быть предотвращена антагонистами CB1R [27]. Подразумевается, что лечение, которое может обострить серьезность инфантильного приступа, может предотвратить развитие очень продолжительного, возможно, постоянного изменения (увеличение плотности CB1R в GABAergic синапсах), которое может предрасполагать систему к созданию эпилепсии. Защитный эффект антагониста CB1R проявляется даже в том случае, если его назначают после начала судорог, открывая потенциальную новую дверь для лечения, если можно будет понять и управлять основным биохимическим механизмом.

Каннабиноиды - exoCB и endoCB не одинаковы

Хотя как экзогенные, так и эндогенные каннабиноиды действуют на одни и те же рецепторы и оказывают качественно одинаковые ингибирующие эффекты на высвобождение нейротрансмиттеров, они не одинаковы, и их различия имеют практическое значение. Экзогенные каннабиноиды действуют глобально - в основном все CB1R в мозге активируются. eCBs действуют очень локально - активируются только CB1R в непосредственной близости от высвобождающих eCB клеток, и только до тех пор, пока eCBs мобилизованы (их более продолжительные последствия, потенцирование или депрессия не зависят от продолжающейся активации CB1R). Терапевтические последствия довольно очевидны: экзогенные каннабиноиды обладают большей способностью быстро прерывать судороги на широких пространствах мозга. Основным недостатком является их влияние на области мозга, не имеющие отношения к судорогам и их нежелательным психоактивным побочным эффектам. Контролируемая стимуляция ECS может быть достигнута путем избирательного нацеливания традиционных рецепторов нейротрансмиттеров, о которых известно, что они сконцентрированы в определенных областях мозга, или путем ограниченной профилактики деградации эндоканнабиноида. В идеале эффекты эндоканнабиноидной системы должны быть относительно ограничены соседством клеток, продуцирующих eCB. Это должно помочь избежать психоактивных действий, но, возможно, за счет недостаточного охвата гиперактивных областей.

Поведенческая толерантность к каннабису, вызванная изменениями в числах CB1R, развивается в течение нескольких дней или недель, но временной ход и даже направление изменений (вверх или вниз) заметно различаются по областям мозга [37–39]. Надежды на манипулирование ECS фармакологически для повышения уровня eCB путем уменьшения их деградации были смягчены наблюдениями, что после длительного и глубокого ингибирования деградирующего фермента для 2-AG, MGL [40], каннабиноиды теряют эффективность, предполагая, что десенсибилизация CB1R имеет место. Интересно, что подобные эффекты не наблюдаются при ингибировании деградации анандамидом, когда FAAH блокируется. Заблуждение, что у FAAH - / - у мыши есть фенотип судорог, а не устойчивый к судорогам, как ожидалось [41], предполагая, что постоянное увеличение анандамида способствует, а не предотвращает, гипервозбудимости, возможно, путем подавления ингибирования посредством активации CB1R. Такие сложности и другие создают проблемы для потенциальных терапевтических стратегий, основанных на ECS [42].

Ярким примером трудностей, связанных с внедрением противосудорожной терапии на основе ECS, является синдром хрупкого Х (FXS), расстройство аутистического спектра, которое является наиболее распространенной причиной умственной отсталости, связанной с дефектом одного гена [43]. Пациенты с FXS страдают от беспокойства, гиперактивности и судорог. Ген Fmr1, который разрушается большим количеством тринуклеотидных повторов, кодирует хрупкий белок X умственной отсталости (FMRP), ингибитор трансляции белка. Потеря FMRP связана с избыточной экспрессией ряда белков, особенно тех, которые регулируются mGluR5. У Fmr1 - / - мутантных мышей mGluR5-зависимые eCB продуцируются в избытке при ингибирующих синапсах [44–46] и вызывают выраженную депрессию синаптического торможения и сопутствующее увеличение возбуждающей синаптической пластичности. Удивительно, но ситуация в возбуждающих синапсах очень различна, причем сообщается как о дефиците [47], так и о избытке [48] eCBs (хотя в аутаптических культурах [48] избыточная продукция 2-AG приводит к понижающей регуляции CB1R, и в конечном итоге функциональный дефицит в передаче сигналов eCB). Обратите внимание, что дефицит eCB в возбуждающих синапсах будет способствовать общему увеличению возбудимости сети, равно как и избыток eCBs в ингибирующих синапсах. Основная терапевтическая проблема заключается в том, что последствия для лечения на основе ECS кажутся диаметрально противоположными: восстановление баланса будет включать уменьшение ингибирования при ингибирующих синапсах (например, с помощью антагониста CB1R) и усиление ингибирования при возбуждающих синапсах (например, с помощью агониста CB1R). Пока не известно, необходимо ли для того, чтобы и то, и другое произошло, чтобы предотвратить судороги - возможно, одно или другое действие является доминирующим, но определение того, возможно ли обеспечить терапию одним лекарственным средством или можно ли разработать комбинированную терапию, быть сложным.

Особенности

  • Эндоканнабиноиды могут воздействовать на эпилептические припадки.
  • Каннабиноидные рецепторы присутствуют как в глутаматергическом, так и в некоторых ГАМКергических синапсах; они всегда препятствуют освобождению передатчика.
  • Сила эндоканнабиноидной системы не фиксирована, но может варьироваться в зависимости от процесса болезни, активности, включая судороги, и медикаментозного лечения, индивидуальность, количество и продолжительность воздействия.
  • Понимание эндоканнабиноидной системы поможет объяснить множество экзогенных каннабиноидных действий, включая как противосудорожные, так и судорожные эффекты.
  • Использование преимуществ повсеместности и эффективности ЭКС для терапевтического использования должно быть возможным, но может быть нелегким.

Выводы

Эндоканнабиноидная система остается мощной и заманчивой мишенью для разработки противосудорожных препаратов. Хотя острая активация CB1R может подавлять аномальную возбудимость, многие факторы могут снижать их эффективность при длительном непрерывном использовании, включая зависимую от активности модуляцию и подавление рецептора. Попытки избежать возможных проблем, связанных с терапевтическим, длительным использованием экзогенных каннабиноидов путем нацеливания на ЭКС и изменения eCBs, без сомнения должны столкнуться с некоторыми из тех же проблем. Повышение локальных уровней eCB путем предотвращения их деградации в конечном итоге приводит к десенсибилизации и интернализации CB1R. Использование ECS в терапевтических целях потребует подробной информации о состоянии, области мозга и возрасте развития, а также других соображениях.

Примечание:

1. Carlini EA, Mechoulam R, Lander N. Anticonvulsant activity of four oxygenated cannabidiol derivatives. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1975;12:1–15. [PubMed] []

2. Devinsky O, Cilio MR, Cross H, Fernandez-Ruiz J, French J, Hill C, Katz R, Di Marzo V, Jutras-Aswad D, Notcutt WG, Martinez-Orgado J, Robson PJ, Rohrback BG, Thiele E, Whalley B, Friedman D. Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia. 2014;55(6):791–802. [PMC free article] [PubMed] []

3. Kano M, Ohno-Shosaku T, Hashimotodani Y, Uchigashima M, Watanabe M. Endocannabinoid-mediated control of synaptic transmission. Physiol Rev. 2009;89:309–380. [PubMed] []

4. Marrs WR, Blankman JL, Horne EA, Thomazeau A, Lin YH, Coy J, Bodor AL, Muccioli GG, Hu SS, Woodruff G, Fung S, Lafourcade M, Alexander JP, Long JZ, Li W, Xu C, Möller T, Mackie K, Manzoni OJ, Cravatt BF, Stella N. The serine hydrolase ABHD6 controls the accumulation and efficacy of 2-AG at cannabinoid receptors. Nat Neurosci. 2010;13:951–957. [PMC free article] [PubMed] []

5. Varma N, Carlson GC, Ledent C, Alger BE. Metabotropic glutamate receptors drive the endocannabinoid system in hippocampus. J Neurosci. 2001;21:RC188. [PubMed] []

6. Maejima T, Hashimoto K, Yoshida T, Aiba A, Kano M. Presynaptic inhibition caused by retrograde signal from metabotropic glutamate to cannabinoid receptors. Neuron. 2001;31:463–475. [PubMed] []

7. Kim J, Isokawa M, Ledent C, Alger BE. Activation of muscarinic acetylcholine receptors enhances the release of endogenous cannabinoids in the hippocampus. J Neurosci. 2002;22:10182–10191. [PubMed] []

8. Ohno-Shosaku T, Matsui M, Fukudome Y, Shosaku J, Tsubokawa H, Taketo MM, Manabe T, Kano M. Postsynaptic M1 and M3 receptors are responsible for the muscarinic enhancement of retrograde endocannabinoid signalling in the hippocampus. Eur J Neurosci. 2003;18:109–116. [PubMed] []

9. Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Tsubokawa H, Ogata H, Emoto K, Maejima T, Araishi K, Shin HS, Kano M. Phospholipase Cbeta serves as a coincidence detector through its Ca2+ dependency for triggering retrograde endocannabinoid signal. Neuron. 2005;45:257–268. [PubMed] []

10. Heifets BD, Castillo PE. Endocannabinoid signaling and long-term synaptic plasticity. Annu Rev Physiol. 2009;71:283–306. [PMC free article] [PubMed] []

11. Katona I, Freund TF. Endocannabinoid signaling as a synaptic circuit breaker in neurological disease. Nat Med. 2008;14:923–930. [PubMed] []

12. Morishita W, Kirov SA, Alger BE. Evidence for metabotropic glutamate receptor activation in the induction of depolarization-induced suppression of inhibition in hippocampal CA1. J Neurosci. 1998;18:4870–4882. [PubMed] []

13. Losonczy A, Biró AA, Nusser Z. Persistently active cannabinoid receptors mute a subpopulation of hippocampal interneurons. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101:1362–1367. [PMC free article] [PubMed] []

14. Földy C, Neu A, Jones MV, Soltesz I. Presynaptic, activity-dependent modulation of cannabinoid type 1 receptor-mediated inhibition of GABA release. J Neurosci. 2006;26:1465–1469. [PubMed] []

15. Pitler TA, Alger BE. Postsynaptic spike firing reduces synaptic GABAA responses in hippocampal pyramidal cells. J Neurosci. 1992;12:4122–4132. [PMC free article] [PubMed] []

16. Wilson RI, Nicoll RA. Endogenous cannabinoids mediate retrograde signaling at hippocampal synapses. Nature. 2001;410:588–592. [PubMed] []

17. Trettel J, Levine ES. Endocannabinoids mediate rapid retrograde signaling at interneuron-pyramidal neuron synapses of the neocortex. J Neurophysiol. 2003;89:2334–2338. [PubMed] []

18. Bhaskaran MD, Smith BN. Cannabinoid-mediated inhibition of recurrent excitatory circuitry in the dentate gyrus in a mouse model of temporal lobe epilepsy. PLoS One. 2010;5:e10683. [PMC free article][PubMed] []

19. Kow RL, Jiang K, Naydenov AV, Le JH, Stella N, Nathanson NM. Modulation of pilocarpine-induced seizures by cannabinoid receptor 1. PLoS One. 2014;9:e95922. [PMC free article] [PubMed] []

20. Beau FE, Alger BE. Transient suppression of GABAA-receptor-mediated IPSPs after epileptiform burst discharges in CA1 pyramidal cells. J Neurophysiol. 1998;79:659–669. [PubMed] []

21. Reich CG, Karson MA, Karnup SV, Jones LM, Alger BE. Regulation of IPSP theta rhythm by muscarinic receptors and endocannabinoids in hippocampus. J Neurophysiol. 2005;94:4290–4299.[PubMed] []

22. Younts TJ, Chevaleyre V, Castillo PE. CA1 pyramidal cell theta-burst firing triggers endocannabinoid-mediated long-term depression at both somatic and dendritic inhibitory synapses. J Neurosc. 2013;33:13743–13757. [PMC free article] [PubMed] []

23. Alger BE. Endocannabinoids at the synapse a decade after the dies mirabilis (29 March 2001): What we still do not know. J Physiol. 2012;590:2203–2212. [PMC free article] [PubMed] []

24. Wagner JJ, Alger BE. Increased neuronal excitability during depolarization-induced suppression of inhibition in rat hippocampus. J Physiol. 1996;495:107–112. [PMC free article] [PubMed] []

25. Ohno-Shosaku T, Tsubokawa H, Mizushima I, Yoneda N, Zimmer A, Kano M. Presynaptic cannabinoid sensitivity is a major determinant of depolarization-induced retrograde suppression at hippocampal synapses. J Neurosci. 2002;22:3864–3872. [PubMed] []

26. Chen K, Ratzliff A, Hilgenberg L, Gulyás A, Freund TF, Smith M, Dinh TP, Piomelli D, Mackie K, Soltesz I. Long-term plasticity of endocannabinoid signaling induced by developmental febrile seizures. Neuron. 2003;39:599–611. [PubMed] []

27. Chen K, Neu A, Howard AL, Földy C, Echegoyen J, Hilgenberg L, Smith M, Mackie K, Soltesz I. Prevention of plasticity of endocannabinoid signaling inhibits persistent limbic hyperexcitability caused by developmental seizures. J Neurosci. 2007;27:46–58. [PubMed] []

28. Gulyás AI, Szabó GG, Ulbert I, Holderith N, Monyer H, Erdélyi F, Szabó G, Freund TF, Hájos N. Parvalbumin-containing fast-spiking basket cells generate the field potential oscillations induced by cholinergic receptor activation in the hippocampus. J Neurosci. 2010;30:15134–15145. [PMC free article][PubMed] []

29. Marsicano G, Goodenough S, Monory K, Hermann H, Eder M, Cannich A, Azad SC, Cascio MG, Gutiérrez SO, van der Stelt M, López-Rodriguez ML, Casanova E, Schütz G, Zieglgänsberger W, Di Marzo V, Behl C, Lutz B. CB1 cannabinoid receptors and on-demand defense against excitotoxicity. Science. 2003;302:84–88. [PubMed] []

30. Monory K, Massa F, Egertová M, Eder M, Blaudzun H, Westenbroek R, Kelsch W, Jacob W, Marsch R, Ekker M, Long J, Rubenstein JL, Goebbels S, Nave KA, During M, Klugmann M, Wölfel B, Dodt HU, Zieglgänsberger W, Wotjak CT, Mackie K, Elphick MR, Marsicano G, Lutz B. The endocannabinoid system controls key epileptogenic circuits in the hippocampus. Neuron. 2006;51:455–66.[PMC free article] [PubMed] []

31. Sim-Selley LJ. Regulation of cannabinoid CB1 receptors in the central nervous system by chronic cannabinoids. Crit Rev Neurobiol. 2003;15:91–119. [PubMed] []

32. Blair RE, Deshpande LS, Sombati S, Elphick MR, Martin BR, DeLorenzo RJ. Prolonged exposure to WIN55,212-2 causes downregulation of the CB1 receptor and the development of tolerance to its anticonvulsant effects in the hippocampal neuronal culture model of acquired epilepsy. Neuropharmacol. 2009;57:208–218. [PMC free article] [PubMed] []

33. Hentges ST, Low MJ, Williams JT. Differential regulation of synaptic inputs by constitutively released endocannabinoids and exogenous cannabinoids. J Neurosci. 2005;25:9746–9751. [PubMed] []

34. Kim J, Alger BE. Reduction in endocannabinoid tone is a homeostatic mechanism for specific inhibitory synapses. Nat Neurosci. 2010;13:592–600. [PMC free article] [PubMed] []

35. Hashimotodani Y, Ohno-Shosaku T, Kano M. Presynaptic monoacylglycerol lipase activity determines basal endocannabinoid tone and terminates retrograde endocannabinoid signaling in the hippocampus. J Neurosci. 2007;27:1211–1219. [PubMed] []

36. Deshpande LS, Sombati S, Blair RE, Carter DS, Martin BR, DeLorenzo RJ. Cannabinoid CB1 receptor antagonists cause status epilepticus-like activity in the hippocampal neuronal culture model of acquired epilepsy. Neurosci Lett. 2007;411:11–16. [PMC free article] [PubMed] []

37. Zhuang S, Kittler J, Grigorenko EV, Kirby MT, Sim LJ, Hampson RE, Childers SR, Deadwyler SA. Effects of long-term exposure to delta9-THC on expression of cannabinoid receptor (CB1) mRNA in different rat brain regions. Brain Res Mol Brain Res. 1998;62:141–149. [PubMed] []

38. Lundberg DJ, Daniel AR, Thayer SA. Delta(9)-Tetrahydrocannabinol-induced desensitization of cannabinoid-mediated inhibition of synaptic transmission between hippocampal neurons in culture. Neuropharmacol. 2005;49:1170–1177. [PubMed] []

39. Falenski KW, Blair RE, Sim-Selley LJ, Martin BR, DeLorenzo RJ. Status epilepticus causes a long-lasting redistribution of hippocampal cannabinoid type 1 receptor expression and function in the rat pilocarpine model of acquired epilepsy. Neuroscience. 2007;146:1232–1244. [PMC free article] [PubMed] []

40. Schlosburg JE, Blankman JL, Long JZ, Nomura DK, Pan B, Kinsey SG, Nguyen PT, Ramesh D, Booker L, Burston JJ, Thomas EA, Selley DE, Sim-Selley LJ, Liu QS, Lichtman AH, Cravatt BF. Chronic monoacylglycerol lipase blockade causes functional antagonism of the endocannabinoid system. Nat Neurosci. 2010;13:1113–1119. [PMC free article] [PubMed] []

41. Clement AB, Hawkins EG, Lichtman AH, Cravatt BF. Increased seizure susceptibility and proconvulsant activity of anandamide in mice lacking fatty acid amide hydrolase. J Neurosci. 2003;23:3916–3923. [PubMed] []

42. Pacher P, Kunos G. Modulating the endocannabinoid system in human health and disease––Successes and failures. FEBS J. 2013;280:1918–1943. [PMC free article] [PubMed] []

43. Bhakar AL, Dölen G, Bear MF. The pathophysiology of fragile X (and what it teaches us about synapses) Annu Rev Neurosci. 2012;35:417–443. [PMC free article] [PubMed] []

44. Zhang L, Alger BE. Enhanced endocannabinoid signaling elevates neuronal excitability in fragile X syndrome. J Neurosci. 2010;30:5724–5729. [PMC free article] [PubMed] []

45. Maccarrone M, Rossi S, Bari M, De Chiara V, Rapino C, Musella A, Bernardi G, Bagni C, Centonze D. Abnormal mGlu 5 receptor/endocannabinoid coupling in mice lacking FMRP and BC1 RNA. Neuropsychopharmacol. 2010;35:1500–1509. [PMC free article] [PubMed] []

46. Busquets-Garcia A1, Gomis-González M, Guegan T, Agustín-Pavón C, Pastor A, Mato S, Pérez-Samartín A, Matute C, de la Torre R, Dierssen M, Maldonado R, Ozaita A. Targeting the endocannabinoid system in the treatment of fragile X syndrome. Nat Med. 2013;19:603–607. [PubMed] []

47. Jung KM, Sepers M, Henstridge CM, Lassalle O, Neuhofer D, Martin H, Ginger M, Frick A, DiPatrizio NV, Mackie K, Katona I, Piomelli D, Manzoni OJ. Uncoupling of the endocannabinoid signalling complex in a mouse model of fragile X syndrome. Nat Commun. 2012;3:1080. [PMC free article] [PubMed] []

48. Straiker A, Min KT, Mackie K. Fmr1 deletion enhances and ultimately desensitizes CB(1) signaling in autaptic hippocampal neurons. Neurobiol Dis. 2013;56:1–5. [PMC free article] [PubMed] []

Оригинальная версия статьи