Фармакокинетика каннабидиола у людей

Фармакокинетика каннабидиола у людей

Image
Купить КБД

Фармакокинетика каннабидиола на основании исследований

Справочная информация: Каннабидиол используется в качестве терапевтического средства при множественных состояниях, обычно оральным путем. Исследования на животных показывают, что оральная биодоступность низкая, но исследований на людях по данному вопросу мало. Целью этого обзора было сопоставление опубликованных данных в этой области.

Методы: систематический поиск PubMed и EMBASE (включая MEDLINE) был проведен для поиска всех статей, сообщающих фармакокинетические данные КБД у людей.

Результаты: из 792 статей найденных статей, 24 включали фармакокинетические параметры КБД у людей. Период полувыведения каннабидиола отмечался между 1,4 и 10,9 ч после орального введения, через 2–5 дней после хронического перорального приема, через 24 ч после в/в и 31 ч после курения. Биодоступность после курения составляла 31%, однако никакие другие исследования не пытались сообщить об абсолютной биодоступности КБД при других путях введения, несмотря на то, что внутривенные препараты были доступны. Площадь-под-кривой и увеличение Cmax в зависимости от дозы и достигаются быстрее при курении/ингаляции по сравнению с пероральными путем или через слизистую оболочку рта. Cmax увеличивается после еды и в составе липидов. Tmax достигается от 0 до 4 часов.

Выводы. В этом обзоре подчеркивается недостаток данных и некоторые расхождения в фармакокинетике каннабидиола, несмотря на его широкое применение у людей. Анализ и понимание таких свойств, как биодоступность и период полураспада, имеют решающее значение для будущего терапевтического успеха, и требуются надежные данные.

Вступление

Растение Cannabis sativa содержит более ста фитоканнабиноидных соединений, включая не психоактивное соединение каннабидиол (КБД) (Izzo et al., 2009). Этот каннабиноид привлек значительный интерес благодаря своим противовоспалительным, антиоксидантным, противосудорожным и антинекротическим защитным эффектам, а также демонстрирует благоприятный профиль безопасности и переносимости у людей (Bergamaschi et al., 2011), что делает его многообещающим кандидатом для лечения многих заболеваний, включая эпилепсию, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.

Фармацевтическая компания GW разработала пероральный раствор чистого КБД (Epidiolex®) для лечения тяжелых состояний эпилепсий, устойчивых к лечению стандартными способами. Было продемонстрировано значительное снижение частоты приступов по сравнению с плацебо в нескольких исследованиях (Devinsky et al., 2017, 2018a; Thiele et al., 2018). Epidiolex® недавно получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (GW Pharmaceuticals, 2018).

КБД также используется в клинических испытаниях по болезни Паркинсона, болезни Крона, тревожному расстройству и шизофрении (Crippa et al., 2011; Leweke et al., 2012; Chagas et al., 2014; Naftali et al., 2017) , показывая потенциал в этих областях. Кроме того, КБД широко используется в качестве популярной пищевой добавки в различных форматах для целого ряда жалоб. По оценкам, к 2020 году рынок КБД вырастет до 2,1 млрд долларов на рынке потребительских продаж в США (Hemp Business, 2017).

На основании предыдущих исследований, включая исследования на животных, биодоступность КБД при пероральном приеме оказалась очень низкой (13–19%) (Mechoulam et al., 2002). Он подвергается обширному метаболизму при первом прохождении, и его метаболиты в основном выводятся через почки (Huestis, 2007).

Концентрация в плазме и мозге у животных зависит от дозы, а биодоступность повышается при использовании различных составов липидов (Zgair et al., 2016). Однако, несмотря на широту применения КБД у людей, имеется мало данных о его фармакокинетике (ФК). Анализ и понимание свойств ФК CBD имеет решающее значение для его будущего использования в качестве терапевтического соединения в широком диапазоне клинических условий, особенно в отношении режимов дозирования и путей введения. Поэтому целью этого систематического обзора было сопоставить и проанализировать все доступные данные по КБД, зарегистрированные у людей, и выделить пробелы в литературе.

Методы

Стратегия поиска

Систематический обзор проводился в соответствии с рекомендациями PRISMA («Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и мета-анализов») (Moher et al., 2009). Систематический поиск PubMed и EMBASE (включая MEDLINE) был проведен для поиска всех статей, сообщающих фармакокинетические данные КБД у людей. Термины поиска включают: КБД, каннабидиол, Epidiolex, фармакокинетика, Cmax, концентрации в плазме, уровни в плазме, период полураспада, пиковые концентрации, абсорбция, биодоступность, AUC, Tmax, Cmin и видимый объем распределения. Не было наложено никаких ограничений на тип обучения, год публикации или язык.

Критерии соответствия

Названия и тезисы найденных исследований были изучены двумя независимыми исследователями, а неподходящие статьи были отклонены. Критерии включения были следующими: оригинальная рецензируемая статья, в которой говорилось о введении КБД людям и включала, по крайней мере, одно фармакокинетическое измерение, как указано в стратегии поиска.

Получение данных

Включенные статьи были проанализированы и получены следующие данные: размер выборки, пол, путь введения КБД, источник КБД, доза КБД и любые фармакокинетические данные. Там, где это возможно, среднее значение плазмы или медиана Cmax (нг / мл) наносили на график против дозы КБД (мг). Аналогично среднее значение Tmax и диапазон, а также среднее значение площади под кривой (AUC0-t) и SD были нанесены на график в зависимости от дозы КБД (мг). Источник КБД также был записан.

Определения параметров ФК

Tmax: время до максимальной измеренной концентрации в плазме.

Cmax: максимальная измеренная концентрация в плазме за указанный промежуток времени.

t1 / 2: конечное время, необходимое для снижения концентрации в плазме, наполовину.

AUC0 − t: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, от нуля до «t».

AUC0-inf: площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до t, рассчитанная как AUC0-t плюс экстраполированное количество от времени t до бесконечности.

Kel: Константа первого элиминации первого порядка.

Результаты

В общей сложности 792 записи были получены из базы данных поиска, 24 из которых соответствовали критериям приемлемости (рис. 1). Таблица 1 суммирует каждое учтенное исследование. Пути введения включали внутривенный (iv) (n = 1), оромукозальный спрей (n = 21), пероральные капсулы (n = 13), пероральные капли (n = 2), пероральные растворы (n = 1), небулайзер (n = 1) аэрозоль (n = 1), испарение (n = 1) и курение (n = 8). Изолят КБД (монокомпонент) вводили самостоятельно в 9 публикациях; в комбинации с ТГК или в экстракте каннабиса в оставшейся части. Одно исследование было проведено у детей с синдромом Драве, а остальные - у здоровых взрослых добровольцев (Devinsky et al., 2018b). В целом, включенные исследования были хорошего качества (дополнительная таблица 1). Тем не менее, многие исследования имели небольшие размеры выборки. Кроме того, не все исследования включали как мужчин, так и женщин, и частые курильщики конопли были включены в ряд исследований. Таким образом, интерпретация и экстраполяция этих результатов должна проводиться с осторожностью.

купить масло кбд

Рисунок 1. Блок-схема поиска и отбора исследований
масло кбд

Таблица 1. Исследования на людях, сообщающие фармакокинетические (PK) параметры для каннабидиола (CBD)

Cmax, Tmax и площадь под кривой

В 25 включенных исследованиях Cmax сообщалось в 58 случаях (например, в разных группах добровольцев или дозах в одном исследовании), Tmax в 56 случаях и площадь под кривой (AUC0-t) в 45 случаях. Эти данные из плазмы / крови представлены на рисунках 2А – С. AUC0-t и Cmax КБД зависят от дозы, а Tmax происходит между 0 и 5 часами, но, по-видимому, не зависит от дозы.

купить кбд рф
Рисунок 2. (A) Среднее или медианное значение Tmax (h) и диапазон в зависимости от дозы КБД (мг) (B) Среднее или медианное значение площади под кривой (AUC0-t) (ч × нг / мл) и SD против дозы КБД (мг ) и (C) средняя или медианная концентрация в плазме (Cmax; нг / мл) в зависимости от дозы КБД (мг). Было невозможно представить погрешности для Cmax, так как SD и SEM оба были представлены в данных. Внутривенно; SD, стандартное отклонение; SEM, стандартная ошибка среднего.

Капли для ротовой полости / спрей

Гай и его коллеги провели ряд испытаний на людях для изучения эффективности путей введения спреев, аэрозолей и распылителей, содержащих КБД или КБД и ТГК (доза КБД 10 или 20 мг) (Guy and Flint, 2004; Guy and Robson) , 2004а, б). Спрей для ротовой полости, буккальное, сублингвальное или ротоглоточное введение, приводил к среднему значению Cmax от 2,5 до 3,3 нг / мл и среднему значению Tmax между 1,64 и 4,2 часа. Сублингвальные капли приводили к сходной Cmax 2,05 и 2,58 нг / мл и Tmax 2,17 и 1,67 ч соответственно. В других исследованиях однократной дозы на слизистую щеки сообщалось о значениях Cmax и Tmax в аналогичных диапазонах (Karschner et al., 2011; Atsmon et al., 2017b).

Минимальные доказательства накопления в плазме были зарегистрированы в исследованиях по хроническому дозированию в течение 5–9 дней (Sellers et al., 2013; Stott et al., 2013a). Cmax, по-видимому, зависит от дозы. Доза 20 мг / день приводила к средней Cmax 1,5 нг / мл и среднему AUC0-t 6,1 ч × нг / мл, тогда как 60 мг / день равнялась среднему Cmax 4,8 нг / мл, а AUC0-t составляла 38,9 ч × нг / мл (Sellers et al., 2013). В другом исследовании Cmax увеличивался в зависимости от дозы с 0,4 до 1,2 и 2,2 нг / мл после 5, 10 и 20 мг однократного приема соответственно и с 0,5 до 1,1 и 3,2 нг / мл соответственно после хронического приема в течение 9 дней подряд. (Stott et al., 2013a). Во время хронического лечения наблюдалось значительное увеличение зависимости от времени воздействия. Среднее значение AUC0-t для однократных доз составляло 0,8, 4,5, 9,9 и 2,5, 6,7 и 20,3 для схемы хронического дозирования, соответственно. Tmax, по-видимому, не зависит от дозы и не зависит от острых или хронических режимов дозирования.

Стотт и соавт. сообщили об увеличении биодоступности КБД при состояниях кормления и голодания у 12 мужчин после однократной дозы КБД 10 мг, вводимой через спрей, который также содержал ТГК (Stott et al., 2013a, b). Средние значения AUC и Cmax были в 5 и 3 раза выше в условиях кормления по сравнению с голоданием (AUC0-t 23,1 против 4,5; Cmax 3,7 против 1,2 нг / мл). Tmax также задерживался в состоянии питания (4,0 против 1,4 ч).

У детей в исследовании Devinsky сообщалось о среднем значении AUC как 70, 241, 722 и 963 ч × нг / мл в группах, получавших 2,5, 5, 10 и 20 мг / кг / день КБД в пероральном растворе (Devinsky et al., 2018b).

Оральный прием

Cmax и AUC после перорального введения также, по-видимому, зависят от дозы. Доза 10 мг КБД приводила к среднему значению Cmax 2,47 нг / мл через 1,27 ч, и доза 400 или 800 мг вводилась совместно с в / в. фентанил (сильнодействующий опиоид) для проверки его безопасности показал среднее значение C max 181 нг / мл (при 3,0 ч) и 114 нг / мл (при 1,5 ч) в течение 400 мг и 221 нг / мл (при 3,0 ч) и 157 нг / мл (при 4,0 ч) для 800 мг за 2 сеанса соответственно (Guy and Robson, 2004b; Manini et al., 2015). Доза 800 мг перорально КБД в исследовании с участием 8 курильщиков мужского и женского пола сообщила, что средняя Cmax составляет 77,9 нг / мл, а средняя Tmax составляет 3,0 ч (Haney et al., 2016). Хотя увеличение дозы соответствует увеличению Cmax, Cmax между более высокими дозами КБД не сильно отличается, что указывает на эффект насыщения (например, между 400 и 800 мг).

Через один час после перорального введения капсулы, содержащей 5,4 мг КБД у мужчин и женщин, средняя Cmax была зарегистрирована как 0,93 нг / мл (выше для участников женского пола, чем для мужчин) (Nadulski et al., 2005a). Подгруппа (n = 12) потребляла стандартную еду на завтрак через 1 час после капсул, что немного увеличивало среднюю Cmax до 1,13 нг / мл. CBD оставался обнаруживаемым в течение 3–4 ч после введения (Nadulski et al., 2005b).

Черняков и соавт. исследовали фармакокинетические различия между оромукозальным спреем и пероральной капсулой с пипериновыми проланолипосферами (ПНЛ) (обе 10 мг КБД) у 9 мужчин. Пероральная композиция пиперин-PNL имела 4-кратное увеличение Cmax (2,1 нг / мл по сравнению с 0,5 нг / мл) и 2,2-кратное увеличение AUC0-t (6,9 по сравнению с 3,1 ч × нг / мл), в то время как Tmax был снижен (1,0 против 3,0 ч) по сравнению с оромукозальным спреем (Черняков и др., 2017a). Эта группа также разработала самоэмульгирующиеся составы и снова сообщила об увеличении биодоступности и увеличении Cmax за более короткое время по сравнению с контрольным спреем (Atsmon et al., 2017a, b).

Внутривенное введение

Самые высокие концентрации КБД в плазме были описаны Ohlsson et al. после в.в. 20 мг меченного дейтерием КБД. Сообщалось, что средние концентрации КБД в плазме составляли 686 нг / мл (через 3 мин после введения), а через 1 час они снижались до 48 нг / мл.

Контролируемое курение и вдыхание (ингаляции)

После курения сигареты, содержащей 19,2 мг меченного дейтерием КБД, самые высокие концентрации в плазме были зарегистрированы как 110 нг / мл, через 3 мин после введения дозы, которая снизилась до 10,2 нг / мл через 1 ч (Ohlsson et al., 1986). Средняя биодоступность по курению составляла 31% (Ohlsson et al., 1986). В результате небулайзера Cmax составил 9,49 нг / мл, что произошло через 0,6 ч, тогда как аэрозольное введение дало Cmax (2,6 нг / мл) через 2,35 ч (Guy and Flint, 2004). У 10 обычных мужчин и женщин, редко курящих каннабис, Cmax составляла 2,0 нг / мл через 0,25 ч после курения сигареты, содержащей 2 мг КБД (Schwope et al., 2011). КБД был обнаружен в 60% образцов цельной крови и в 80% образцов плазмы при наблюдаемой Cmax и более не обнаруживался через 1,0 ч. Исследование, проведенное на 14 курильщиках мужского и женского пола, показало, что у частых курильщиков выявлено 15,4% случаев, а у некоторых курильщиков КБД не выявлено при анализе цельной крови (Desrosiers et al., 2014). В плазме, однако, было выявлено 53,8 и 9,1% обнаружения в частых и случайных группах, с соответствующей Cmax 1,1 нг / мл в частой группе и ниже пределов обнаружения в случайной группе.

Период полураспада

Средний период полувыведения (t1 / 2) КБД был указан как 1,1 и 2,4 ч после введения небулайзера и аэрозоля (20 мг) (Guy and Flint, 2004), 1,09 и 1,97 ч после однократного перорального приема (10 и 20 мг) (Guy and Flint, 2004; Guy and Robson, 2004b), 2,95 и 3,21 ч после приема 10 мг пероральных липидных капсул (Atsmon et al., 2017a, b), между 1,44 и 10,86 ч после введения оромукозного спрея (5–20 мг) (Guy and Robson, 2004b; Sellers et al., 2013; Stott et al., 2013a, b; Atsmon et al., 2017b), через 24 часа после в / в инфузия, через 31 ч после курения (Ohlsson et al., 1986) и через 2–5 дней после хронического перорального приема (Consroe et al., 1991).

Коэффициент ликвидации

Константа средней скорости элиминации (Kel [1 / ч]), как сообщается, составляет 0,148 в голодном состоянии и 0,155 в состоянии сытости после того, как 10 мг КБД вводили в форме спрея, также содержащий ТГК (Stott et al., 2013a, b). После однократного приема 5 и 20 мг КБД среднее значение Kel (1 / ч) составляло 0,173 и 0,123 (Stott et al., 2013a). После введения 20 мг КБД через небулайзер и аэрозоль под давлением среднее значение Kel составляло 0,98 и 0,43 соответственно, а 20 мг КБД, вводимое в виде сублингвальных капель, составляло 0,37 (Guy and Flint, 2004).

Плазменный просвет

Сообщалось, что видимый клиренс плазмы, CL / F (л / ч) колеблется от 2546 до 4741 при голодании, заявленном после 10 мг CBD, вводимого с помощью спрея для слизистой оболочки (Stott et al., 2013a, c). Это значение уменьшается до 533 после той же концентрации в состоянии питания (Stott et al., 2013b). Очевидный клиренс в плазме 3252 и 3783 человек был зарегистрирован после 5 и 20 мг однократного приема CBD через оромукозальный спрей (Stott et al., 2013a). В исследовании Ohlsson зарегистрированный плазменный клиренс как 74,4 л / ч после в / в инъекция (Ohlsson et al., 1986).

Объем распределения

Средний кажущийся объем распределения (V / F [L]) был указан как 2 520 л после в / в. администрация (Ohlsson et al., 1986). После введения однократных острых доз путем введения оромукозального спрея явный объем распределения составил 26 298, 31 994 и 28 312 л (Stott et al., 2013a).

Обсуждение

Цель этого исследования состояла в том, чтобы рассмотреть и проанализировать все доступные данные фармакокинетики по КБД у людей. Только в 8 публикациях сообщалось о параметрах ФК после введения только КБД, а остальные были в сочетании с ТГК / каннабисом. Из анализа этих работ были сделаны следующие наблюдения; пиковые концентрации в плазме и площадь под кривой (AUC) зависят от дозы и показывают минимальное накопление; Cmax увеличивается и достигается быстрее после внутривенного введения, курения или вдыхания; Cmax увеличивается и достигается быстрее после перорального введения в состоянии сытости или в составе проланолипосферы; Tmax не зависит от дозы; и период полураспада зависит от дозы и пути введения. В целом, между исследованиями наблюдались значительные различия, хотя они были очень разнородными, и дальнейшая работа оправдана.

Исследования на людях, употребляющих КБД, показали, что AUC0-t и Cmax зависят от дозы, и Tmax в основном происходил между 1 и 4 часами. Исследования на животных (на поросятах, мышах и крысах) также демонстрируют дозозависимую взаимосвязь между КБД и концентрациями в плазме и мозге (Long et al., 2012; Hammell et al., 2016; Garberg et al., 2017), предполагая, что концентрации в человеческом мозге также будут зависеть от дозы. В десяти публикациях этого обзора сообщалось о периоде полураспада КБД, который колебался от 1 часа до 5 дней и варьируется в зависимости от дозы и пути введения. Для детального анализа скорости выведения, видимого клиренса или распределения КБД у людей были доступны очень ограниченные данные.

Уровни КБД в плазме увеличивались, когда каннабидиол вводили с пищей или в состоянии сытости, или когда еда употреблялась после введения. Пероральные капсулы с пипериновыми проланолипосферами также увеличивали AUC и Cmax. Это также продемонстрировано в исследованиях на животных; Совместное введение липидов с пероральным КБД увеличивало системную доступность почти в 3 раза у крыс (Zgair et al., 2016), а состав с проланолипосферой увеличивал пероральную биодоступность примерно в 6 раз (Черняков и др., 2017b). Поскольку КБД является высоколипофильной молекулой, логично, что КБД может растворяться в содержании жира в пище, увеличивая его растворимость и поглощение и, следовательно, биодоступность, что продемонстрировано многочисленными фармакологическими препаратами (Winter et al., 2013). Таким образом, может быть целесообразно вводить КБД перорально в питаемом состоянии, чтобы обеспечить оптимальное поглощение.

Только в одном исследовании использовалось внутривенное введение КБД и сообщалось о деталях ФК, которые могут быть полезны при некоторых острых показаниях. Результаты других путей, таких как ректальный, трансдермальный или внутрибрюшинный, также не были опубликованы у людей, хотя трансдермальный КБД гель и топические кремы были продемонстрированы как успешные в исследованиях на животных (Giacoppo et al., 2015; Hammell et al., 2016). Интересно, что внутрибрюшинная (внутрибрюшная) инъекция КБД соответствовала более высоким концентрациям в плазме и мозге, чем пероральное введение у мышей, однако у крыс подобные концентрации наблюдались для обоих способов введения, и концентрации в мозге были фактически выше после перорального введения по сравнению с внутрибрюшинным введением (Deiana et al., 2012). Нет опубликованных данных о распределении КБД в тканях у людей. Хотя уровни КБД в плазме не показывают накопление при повторных дозировках, возможно, что может быть накопление в ткани.

Только одно исследование в этом обзоре было проведено у детей (n = 34) (Devinsky et al., 2018b). Детям (4–10 лет) с синдромом Драве вводили пероральный раствор CBD, и сообщалось, что AUC увеличивалось в зависимости от дозы. Важно подчеркнуть утверждение, что дети не являются маленькими взрослыми, и существует много различий в их фармакокинетическом и фармакодинамическом профилях. Абсорбция, экскреция, метаболизм и связывание с белками плазмы, как правило, снижаются у детей по сравнению со взрослыми, а видимый объем распределения, как правило, увеличивается (Fernandez et al., 2011). Эти параметры должны быть полностью изучены для КБД, чтобы понять и дать рекомендации по корректировке дозы.

Интересно, что хотя вес каждого субъекта был принят во внимание, ни одно из исследований не рассматривало содержание жира субъекта как фактор в критериях исключения; так как мышцы могут весить больше, чем та же доля жира. Хорошо известно, что каннабиноиды являются высоколипофильными соединениями и накапливаются в жировой ткани, которая затем может постепенно высвобождаться (Gunasekaran et al., 2009). В будущих исследованиях может быть полезно ввести более строгие критерии исключения и измерить содержание жира в субъекте или оценить возможное накопление КБД в жировой ткани.

Использование КБД широко распространено и рекомендовано для использования FDA при эпилепсии у детей. КБД также показывает терапевтическую перспективу при других расстройствах, таких как шизофрения и посттравматическое стрессовое расстройство. Если мы хотим понять действие КБД при этих расстройствах и увеличить показатель успешности лечения, необходимо оценить эти группы пациентов и их отличительные характеристики, поскольку они могут быть несопоставимы со здоровой группой добровольцев.

Систематический обзор, проведенный в 2014 году, показал, что КБД, как правило, имеет низкий риск клинически значимых лекарственных взаимодействий (Stout and Cimino, 2014). Несколько исследований в текущем обзоре включали изучение взаимодействия лекарственного средства с КБД. GW Pharmaceuticals провела клиническое исследование, изучив фармакокинетическое взаимодействие между спреем CBD / THC (sativex) и рифампицином (индуктор цитохрома P450), кетоконазолом и омепразолом (ингибиторы цитохрома P450) (Stott et al., 2013c). В целом авторы пришли к выводу, что КБД в сочетании с лекарственными препаратами хорошо переносится, но следует учитывать при совместном применении с другими лекарственными средствами путь CYP3A4.

Следует также соблюдать осторожность при одновременном применении КБД и субстратов UDP-глюкуронозилтрансфераз UGT1A9 и UGT2B7, а также других лекарственных средств, метаболизируемых ферментом CYP2C19 (Al Saabi et al., 2013; Jiang et al., 2013).

В ряде исследований с КБД у детей с тяжелой эпилепсией концентрации клобазама увеличивались при совместном введении КБД, и дозировка клобазама должна была быть снижена у некоторых пациентов в одном исследовании (Geffrey et al., 2015; Devinsky et al., 2018b). Gaston и его коллеги провели исследование безопасности у взрослых и детей, в котором каннабидиол вводили с обычно используемыми антиэпилептическими препаратами (ПЭП или AED) (Gaston et al., 2017). Большинство изменений в концентрациях ПЭП были в допустимых пределах, но у тех, кто принимал вальпроат, были зарегистрированы нарушения функции печени, и авторы подчеркнули важность продолжения мониторинга концентраций ПЭП и функции печени во время лечения КБД.

В заключение, этот обзор демонстрирует отсутствие исследований в этой области, особенно в отношении путей введения, отличных от перорального. Отсутствие исследований привело к неспособности решить проблему биодоступности КБД, несмотря на то, что внутривенные препараты были доступны. Это имеет решающее значение из-за популярности продуктов каннабидиола и поможет интерпретировать другие значения ФK. Стандартизированные и надежные формулировки КБД и их данные ФK требуются для обоих полов с учетом других факторов, таких как ожирение, генетические факторы, которые могут влиять на всасывание и метаболизм, а также последствия болезненных состояний.

Примечание

Al Saabi, A., Allorge, D., Sauvage, F. L., Tournel, G., Gaulier, J. M., Marquet, P., et al. (2013). Involvement of UDP-glucuronosyltransferases UGT1A9 and UGT2B7 in ethanol glucuronidation, and interactions with common drugs of abuse. Drug Metab. Dispos. 41, 568–574. doi: 10.1124/dmd.112.047878

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Atsmon, J., Cherniakov, I., Izgelov, D., Hoffman, A., Domb, A. J., Deutsch, L., et al. (2017a). PTL401, a new formulation based on pro-nano dispersion technology, improves oral cannabinoids bioavailability in healthy volunteers. J. Pharm. Sci. 107, 1423–1429. doi: 10.1016/j.xphs.2017.12.020

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Atsmon, J., Heffetz, D., Deutsch, L., Deutsch, F., and Sacks, H. (2017b). Single-Dose pharmacokinetics of oral cannabidiol following administration of PTL101: a new formulation based on gelatin matrix pellets technology. Clin. Pharmacol. Drug Dev. 7:751–758. doi: 10.1002/cpdd.408

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Bergamaschi, M. M., Queiroz, R. H., Zuardi, A. W., and Crippa, J. A. (2011). Safety and side effects of cannabidiol, a Cannabis sativa constituent. Curr. Drug Saf. 6, 237–249. doi: 10.2174/157488611798280924

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Chagas, M. H., Zuardi, A. W., Tumas, V., Pena-Pereira, M. A., Sobreira, E. T., Bergamaschi, M. M., et al. (2014). Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson's disease: an exploratory double-blind trial. J. Psychopharmacol. 28, 1088–1098. doi: 10.1177/0269881114550355

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Cherniakov, I., Izgelov, D., Barasch, D., Davidson, E., Domb, A. J., and Hoffman, A. (2017a). Piperine-pro-nanolipospheres as a novel oral delivery system of cannabinoids: pharmacokinetic evaluation in healthy volunteers in comparison to buccal spray administration. J. Control. Release 266, 1–7. doi: 10.1016/j.jconrel.2017.09.011

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Cherniakov, I., Izgelov, D., Domb, A. J., and Hoffman, A. (2017b). The effect of Pro NanoLipospheres (PNL) formulation containing natural absorption enhancers on the oral bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) in a rat model. Eur. J. Pharm. Sci. 109, 21–30. doi: 10.1016/j.ejps.2017.07.003

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Consroe, P., Kennedy, K., and Schram, K. (1991). Assay of plasma cannabidiol by capillary gas chromatography/ion trap mass spectroscopy following high-dose repeated daily oral administration in humans. Pharmacol. Biochem. Behav. 40, 517–522. doi: 10.1016/0091-3057(91)90357-8

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Crippa, J. A., Derenusson, G. N., Ferrari, T. B., Wichert-Ana, L., Duran, F. L., Martin-Santos, R., et al. (2011). Neural basis of anxiolytic effects of cannabidiol (CBD) in generalized social anxiety disorder: a preliminary report. J. Psychopharmacol. 25, 121–130. doi: 10.1177/0269881110379283

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Deiana, S., Watanabe, A., Yamasaki, Y., Amada, N., Arthur, M., Fleming, S., et al. (2012)Plasma brain pharmacokinetic profile of cannabidiol (CBD), cannabidivarine (CBDV), Delta(9)-tetrahydrocannabivarin (THCV) and cannabigerol (CBG) in rats and mice following oral and intraperitoneal administration CBD action on obsessive-compulsive behaviour. Psychopharmacology 219, 859–873. doi: 10.1007/s00213-011-2415-0

CrossRef Full Text | Google Scholar

Desrosiers, N. A., Himes, S. K., Scheidweiler, K. B., Concheiro-Guisan, M., Gorelick, D. A., and Huestis, M. A. (2014). Phase I and II cannabinoid disposition in blood and plasma of occasional and frequent smokers following controlled smoked cannabis. Clin. Chem. 60, 631–643. doi: 10.1373/clinchem.2013.216507

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Devinsky, O., Cross, J. H., and Wright, S. (2017). Trial of Cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet Syndrome. N. Engl. J. Med. 377, 699–700. doi: 10.1056/NEJMc1708349

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Devinsky, O., Patel, A. D., Cross, J. H., Villanueva, V., Wirrell, E. C., Privitera, M., et al. (2018a). Effect of Cannabidiol on drop seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome. N. Engl. J. Med. 378, 1888–1897. doi: 10.1056/NEJMoa1714631

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Devinsky, O., Patel, A. D., Thiele, E. A., Wong, M. H., Appleton, R., Harden, C. L., et al. (2018b). Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology 90, e1204–e1211. doi: 10.1212/WNL.0000000000005254

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Eichler, M., Spinedi, L., Unfer-Grauwiler, S., Bodmer, M., Surber, C., Luedi, M., et al. (2012). Heat exposure of Cannabis sativa extracts affects the pharmacokinetic and metabolic profile in healthy male subjects. Planta Med. 78, 686–691. doi: 10.1055/s-0031-1298334

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Fattore, L., and Fratta, W. (2010). How important are sex differences in cannabinoid action? Br. J. Pharmacol. 160, 544–548. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00776.x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Fernandez, E., Perez, R., Hernandez, A., Tejada, P., Arteta, M., and Ramos, J. T. (2011). Factors and mechanisms for pharmacokinetic differences between pediatric population and adults. Pharmaceutics 3, 53–72. doi: 10.3390/pharmaceutics3010053

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Garberg, H. T., Solberg, R., Barlinn, J., Martinez-Orgado, J., Loberg, E. M., and Saugstad, O. D. (2017). High-dose cannabidiol induced hypotension after global hypoxia-ischemia in piglets. Neonatology 112, 143–149. doi: 10.1159/000471786

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Gaston, T. E., Bebin, E. M., Cutter, G. R., Liu, Y., and Szaflarski, J. P. (2017). Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs. Epilepsia 58, 1586–1592. doi: 10.1111/epi.13852

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Geffrey, A. L., Pollack, S. F., Bruno, P. L., and Thiele, E. A. (2015). Drug-drug interaction between clobazam and cannabidiol in children with refractory epilepsy. Epilepsia 56, 1246–1251. doi: 10.1111/epi.13060

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Giacoppo, S., Galuppo, M., Pollastro, F., Grassi, G., Bramanti, P., and Mazzon, E. (2015). A new formulation of cannabidiol in cream shows therapeutic effects in a mouse model of experimental autoimmune encephalomyelitis. Daru 23:48. doi: 10.1186/s40199-015-0131-8

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Gunasekaran, N., Long, L., Dawson, B., Hansen, G., Richardson, D., Li, K., et al. (2009). Reintoxication: the release of fat-stored Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) into blood is enhanced by food deprivation or ACTH exposure. Br. J. Pharmacol. 158, 1330–1337. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00399.x

CrossRef Full Text | Google Scholar

Guy, G. W., and Flint, M. E. (2004). A single centre, placebo-controlled, four period, crossover, tolerability study assessing, pharmacodynamic effects, pharmacokinetic characteristics and cognitive profiles of a single dose of three formulations of Cannabis Based Medicine Extracts (CBMEs) (GWPD9901), plus a two period tolerability study comparing pharmacodynamic effects and pharmacokinetic characteristics of a single dose of a cannabis based medicine extract given via two administration routes (GWPD9901 EXT). J. Cannabis Ther. 3, 35–77. doi: 10.1300/J175v03n03_03

CrossRef Full Text

Guy, G. W., and Robson, P. J. (2004a). A phase I, double blind, three-way crossover study to assess the pharmacokinetic profile of Cannabis Based Medicine Extract (CBME) administered sublingually in variant cannabinoid ratios in normal healthy male volunteers. J. Cannabis Ther. 3, 121–152. doi: 10.1300/J175v03n04_02

CrossRef Full Text

Guy, G. W., and Robson, P. J. (2004b). A phase I, open label, four-way crossover study to compare the pharmacokinetic profiles of a single dose of 20 mg of a Cannabis Based Medicine Extract (CBME) Administered on 3 different areas of the buccal mucosa and to investigate the pharmacokinetics of CBME per Oral in Healthy Male and Female Volunteers (GWPK0112). J. Cannabis Ther. 3, 79–120. doi: 10.1300/J175v03n04_01

CrossRef Full Text | Google Scholar

GW Pharmaceuticals (2018). Subsidiary Greenwich Biosciences Announce FDA Approval of EPIDIOLEX® (Cannabidiol) Oral Solution–The First Plant-Derived Cannabinoid Prescription Medicine.

Hammell, D. C., Zhang, L. P., Ma, F., Abshire, S. M., McIlwrath, S. L., Stinchcomb, A. L., et al. (2016). Transdermal cannabidiol reduces inflammation and pain-related behaviours in a rat model of arthritis. Eur. J. Pain 20, 936–948. doi: 10.1002/ejp.818

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Haney, M., Malcolm, R. J., Babalonis, S., Nuzzo, P. A., Cooper, Z. D., Bedi, G., et al. (2016). Oral cannabidiol does not alter the subjective, reinforcing or cardiovascular effects of smoked cannabis. Neuropsychopharmacology 41, 1974–1982. doi: 10.1038/npp.2015.367

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Hemp Business (2017). Hemp Business Journal. State of Hemp Market Report.

Huestis, M. A. (2007). Human cannabinoid pharmacokinetics. Chem. Biodivers. 4, 1770–1804. doi: 10.1002/cbdv.200790152

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Izzo, A. A., Borrelli, F., Capasso, R., Di Marzo, V., and Mechoulam, R. (2009). Non-psychotropic plant cannabinoids: new therapeutic opportunities from an ancient herb. Trends Pharmacol. Sci. 30, 515–527. doi: 10.1016/j.tips.2009.07.006

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Jiang, R., Yamaori, S., Okamoto, Y., Yamamoto, I., and Watanabe, K. (2013). Cannabidiol is a potent inhibitor of the catalytic activity of cytochrome P450 2C19. Drug Metab. Pharmacokinet. 28, 332–338. doi: 10.2133/dmpk.DMPK-12-RG-129

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Karschner, E. L., Darwin, W. D., Goodwin, R. S., Wright, S., and Huestis, M. A. (2011). Plasma cannabinoid pharmacokinetics following controlled oral Δ9-tetrahydrocannabinol and oromucosal cannabis extract administration. Clin. Chem. 57, 66–75. doi: 10.1373/clinchem.2010.152439

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Lee, D., Schwope, D. M., Milman, G., Barnes, A. J., Gorelick, D. A., and Huestis, M. A. (2012). Cannabinoid disposition in oral fluid after controlled smoked cannabis. Clin. Chem. 58, 748–756. doi: 10.1373/clinchem.2011.177881

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Leweke, F. M., Piomelli, D., Pahlisch, F., Muhl, D., Gerth, C. W., Hoyer, C., et al. (2012). Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl. Psychiatry 2:e94. doi: 10.1038/tp.2012.15

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Long, L. E., Chesworth, R., Huang, X. F., Wong, A., Spiro, A., McGregor, I. S., et al. (2012). Distinct neurobehavioural effects of cannabidiol in transmembrane domain neuregulin 1 mutant mice. PLoS ONE 7:e34129. doi: 10.1371/journal.pone.0034129

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Manini, A. F., Yiannoulos, G., Bergamaschi, M. M., Hernandez, S., Olmedo, R., Barnes, A. J., et al. (2015). Safety and pharmacokinetics of oral cannabidiol when administered concomitantly with intravenous fentanyl in humans. J. Addict. Med. 9, 204–210. doi: 10.1097/ADM.0000000000000118

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Mechoulam, R., Parker, L. A., and Gallily, R. (2002). Cannabidiol: an overview of some pharmacological aspects. J. Clin. Pharmacol. 42, 11S−19S. doi: 10.1002/j.1552-4604.2002.tb05998.x

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Moher, D., Liberati, A., Tetzlaff, J., and Altman, D. G. (2009). Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann. Int. Med. 151, 264–269, w64. doi: 10.7326/0003-4819-151-4-200908180-00135

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Nadulski, T., Pragst, F., Weinberg, G., Roser, P., Schnelle, M., Schnelle, M., Fronk, E. M., et al. (2005a). Randomized, double-blind, placebo-controlled study about the effects of Cannabidiol (CBD) on the pharmacokinetics of D9-Tetrahydrocannabinol (THC) after oral application of THC verses standardized cannabis extract. Ther. Drug Monit. 27, 799–810. doi: 10.1097/01.ftd.0000177223.19294.5c

CrossRef Full Text | Google Scholar

Nadulski, T., Sporkert, F., Schnelle, M., Stadelmann, A. M., Roser, P., Schefter, T., et al. (2005b). Simultaneous and sensitive analysis of THC, 11-OH-THC, THC-COOH, CBD, and CBN by GC-MS in plasma after oral application of small doses of THC and cannabis extract. J. Anal. Toxicol. 29, 782–789. doi: 10.1093/jat/29.8.782

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Naftali, T., Mechulam, R., Marii, A., Gabay, G., Stein, A., Bronshtain, M., et al. (2017). Low-dose cannabidiol is safe but not effective in the treatment for crohn's disease, a randomized controlled trial. Dig. Dis. Sci. 62, 1615–1620. doi: 10.1007/s10620-017-4540-z

CrossRef Full Text | Google Scholar

National Institute for Health (2014). National Lung and Blood Institute Quality Assessment Tool for Before-After (Pre-Post) Studies with No Control Group. Available online at: https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/study-quality-assessment-tools

Newmeyer, M. N., Desrosiers, N. A., Lee, D., Mendu, D. R., Barnes, A. J., Gorelick, D. A., et al. (2014). Cannabinoid disposition in oral fluid after controlled cannabis smoking in frequent and occasional smokers. Drug Test. Anal. 6, 1002–1010. doi: 10.1002/dta.1632

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Ogungbenro, K., Aarons, L., and Graham, G. (2006). Sample size calculations based on generalized estimating equations for population pharmacokinetic experiments. J. Biopharm. Stat. 16, 135–150. doi: 10.1080/10543400500508705

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Ohlsson, A., Lindgren, J. E., Andersson, S., Agurell, S., Gillespie, H., and Hollister, L. E. (1986). Single-dose kinetics of deuterium-labelled cannabidiol in man after smoking and intravenous administration. Biomed. Environ. Mass Spectrom. 13, 77–83. doi: 10.1002/bms.1200130206

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Schwope, D. M., Karschner, E. L., Gorelick, D. A., and Huestis, M. A. (2011). Identification of recent cannabis use: whole-blood and plasma free and glucuronidated cannabinoid pharmacokinetics following controlled smoked cannabis administration. Clin. Chem. 57, 1406–1414. doi: 10.1373/clinchem.2011.171777

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Sellers, E. M., Schoedel, K., Bartlett, C., Romach, M., Russo, E. B., Stott, C. G., et al. (2013). A multiple-dose, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group QT/QTc study to evaluate the electrophysiologic effects of THC/CBD spray. Clin. Pharmacol. Drug Dev.2, 285–294. doi: 10.1002/cpdd.36

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Stott, C., White, L., Wright, S., Wilbraham, D., and Guy, G. (2013c). A Phase I, open-label, randomized, crossover study in three parallel groups to evaluate the effect of Rifampicin, Ketoconazole, and Omeprazole on the pharmacokinetics of THC/CBD oromucosal spray in healthy volunteers. Springerplus 2:236. doi: 10.1186/2193-1801-2-236

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Stott, C. G., White, L., Wright, S., Wilbraham, D., and Guy, G. W. (2013a). A phase I study to assess the single and multiple dose pharmacokinetics of THC/CBD oromucosal spray. Eur. J. Clin. Pharmacol. 69, 1135–1147. doi: 10.1007/s00228-012-1441-0

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Stott, C. G., White, L., Wright, S., Wilbraham, D., and Guy, G. W. (2013b). A phase I study to assess the effect of food on the single dose bioavailability of the THC/CBD oromucosal spray. Eur. J. Clin. Pharmacol. 69, 825–834. doi: 10.1007/s00228-012-1393-4

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Stout, S. M., and Cimino, N. M. (2014). Exogenous cannabinoids as substrates, inhibitors, and inducers of human drug metabolizing enzymes: a systematic review. Drug Metab. Rev. 46, 86–95. doi: 10.3109/03602532.2013.849268

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Swortwood, M. J., Newmeyer, M. N., Andersson, M., Abulseoud, O. A., Scheidweiler, K. B., and Huestis, M. A. (2017). Cannabinoid disposition in oral fluid after controlled smoked, vaporized, and oral cannabis administration. Drug Test. Anal. 9, 905–915. doi: 10.1002/dta.2092

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Thiele, E. A., Marsh, E. D., French, J. A., Mazurkiewicz-Beldzinska, M., Benbadis, S. R., Joshi, C., et al. (2018). Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 1085–1096. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30136-3

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Winter, H., Ginsberg, A., Egizi, E., Erondu, N., Whitney, K., Pauli, E., et al. (2013). Effect of a high-calorie, high-fat meal on the bioavailability and pharmacokinetics of PA-824 in healthy adult subjects. Antimicrob. Agents Chemother. 57, 5516–5520. doi: 10.1128/AAC.00798-13

PubMed Abstract | CrossRef Full Text | Google Scholar

Zgair, A., Wong, J. C., Lee, J. B., Mistry, J., Sivak, O., Wasan, K. M., et al. (2016). Dietary fats and pharmaceutical lipid excipients increase systemic exposure to orally administered cannabis and cannabis-based medicines. Am. J. Transl. Res. 8, 3448–3459.

PubMed Abstract | Google Scholar