Фармакокинетика и фармакодинамика каннабиноидов

Фармакокинетика и фармакодинамика каннабиноидов

Image
Купить КБД

Фармакокинетика и фармакодинамика КБД, ТГК

Растет интерес к использованию каннабиноидов для лечения болезней и симптомов, но имеется ограниченная информация, касающаяся их фармакокинетики и фармакодинамики для руководства назначающими лекарствами. Препараты каннабиса содержат большое количество химических соединений, включая каннабиноиды дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК), который является психоактивным, и непсихоактивный каннабидиол (КБД).

Употребление каннабиса связано как с патологической, так и с поведенческой токсичностью и, соответственно, противопоказано в контексте значительных психических, сердечно-сосудистых, почечных или печеночных заболеваний. Фармакокинетика каннабиноидов и наблюдаемые эффекты зависят от состава и пути введения, которые должны быть адаптированы к индивидуальным потребностям пациента.

Так как THC и CBD метаболизируются в печени, существует потенциал для фармакокинетических взаимодействий лекарств посредством ингибирования или индукции ферментов или переносчиков. Важным примером является угнетение метаболизма клобазама, опосредованное КБД. Фармакодинамические взаимодействия могут возникать, если каннабис вводят с другими препаратами, подавляющими центральную нервную систему, и сердечная токсичность может возникать через аддитивную гипертензию и тахикардию с симпатомиметическими агентами.

Более уязвимые группы населения, такие как пожилые пациенты, могут извлечь выгоду из потенциальной симптоматической и паллиативной пользы каннабиноидов, но имеют повышенный риск побочных эффектов. Ограниченная доступность применимой фармакокинетической и фармакодинамической информации подчеркивает необходимость инициирования назначения лекарств от каннабиса с использованием подхода «начни с низкого и медленного», внимательно наблюдая за пациентом на предмет желаемых и неблагоприятных эффектов. Необходимы дальнейшие клинические исследования в реальных группах пациентов, для которых может быть назначено назначение, для лучшего понимания этих препаратов и повышения безопасности и оптимального назначения.

купить кбд масло

Большинство лекарств от каннабиса содержат большое количество химических соединений. Первичным психоактивным каннабиноидным компонентом является дельта-9-тетрагидроканнабинол (ТГК) [1, 2], вызывающий многие побочные эффекты, о которых сообщается при употреблении каннабиса [3, 4]. В составах также может содержаться высокий процент каннабидиола (КБД), непсихоактивного каннабиноида [5 6] , обладающего анальгетическим [7], нейропротекторным [8], противосудорожным [1, 6], противорвотным [9], спазмолитическим [10] и противовоспалительным [1, 6, 11] свойствами.

Разнообразные стандартизированные каннабиноидные продукты медицинского качества, полученные из растений каннабиса, или синтетические каннабиноиды были разработаны для использования в медицине. В отличие от этого, продукты немедицинского качества являются нестандартными и содержат неизвестные количества ТГК и КБД [12].

Принимая во внимание, что ТГК является частичным агонистом рецепторов CB1 и CB2 в эндогенной каннабиноидной системе и оказывает свои психоактивные и болеутоляющие эффекты посредством агонизма CB1, КБД имеет относительно небольшое сродство к ортостатическим участкам этих рецепторов [6, 13] и может ингибировать связывание ТГК в CB1 рецепторы через другой механизм. Также сообщается, что КБД связывается с другими неканнабиноидными рецепторами [13].

CB1-рецепторы в основном расположены в центральной нервной системе (ЦНС) [6, 14], но также присутствуют в периферической нервной системе, периферических органах и тканях [6]. CB2-рецепторы преимущественно экспрессируются в иммунных тканях [6] и могут дополнительно встречаться в ЦНС [15].

Фармакокинетика

Фармакокинетика и эффекты, наблюдаемые при приеме лекарств от каннабиса, зависят от состава и пути введения [16-19].

Абсорбция

Каннабиноиды, вводимые путем ингаляции, проявляют фармакокинетику, сходную с таковой при внутривенном введении [20]. После ингаляции пиковые концентрации ТГК и КБД в плазме быстро достигаются (в течение 3–10 минут) [20, 21], а максимальные концентрации выше по сравнению с пероральным приемом пищи [16, 22]. Биологическая доступность ТГК после ингаляции, по сообщениям, колеблется от 10% до 35% [20], что обусловлено изменчивостью (как внутри-, так и межсубъектной) характеристик ингаляции (количество, продолжительность и интервал затяжек, время задержки дыхания, объем ингаляции), ингаляционного устройства [17, 23], размер вдыхаемых частиц и место осаждения в дыхательной системе [17]. Сообщалось, что ингаляционная КБД имеет среднюю системную биодоступность 31%, а профиль концентрации в плазме в зависимости от времени аналогичен ТГК [20, 21].

Курение является наиболее распространенным способом введения рекреационной каннабиса [16]. Максимальная концентрация ТГК и площадь под кривой (AUC), как было отмечено, выше у частых курильщиков по сравнению со случайными курильщиками, что, вероятно, связано с более эффективным курением частыми курильщиками [16, 18].

Использование испарителя для введения соединений каннабиноидов позволяет избежать респираторных рисков, связанных с курением каннабиса, и воздействием токсичных пиролитических соединений, образующихся при сжигании [24]. Фармакокинетика испаренных и сожженных каннабиноидов сопоставима [16].

Ингаляционная или оромукозальная доставка каннабиноидов предотвращает или уменьшает интенсивный метаболизм первого прохода, наблюдаемый после перорального введения каннабиноидов.

Препараты для слизистой оболочки [например, Sativex® (nabiximols) oromucosal спрей] подвергаются быстрой абсорбции через слизистую оболочку полости рта (и, следовательно, полезны при симптомах, требующих быстрого облегчения), вызывая более высокие концентрации лекарственного средства в плазме по сравнению с пероральным, но сниженные по сравнению с вдыхаемым ТГК [25]. Однако часть дозы может проглатываться и перорально всасываться [25].

ТГК и КБД являются высоко липофильными и имеют низкую пероральную биодоступность (оценивается как 6%) [26, 27]. Композиции перорального ТГК демонстрируют переменную абсорбцию и подвергаются интенсивному метаболизму в первом проходе в печени [28], что приводит к более низкой пиковой концентрации ТГК в плазме относительно до ингаляции [29] и более длительной задержки (~ 120 мин) для достижения пиковой концентрации [20, 30]. После перорального введения КБД наблюдался профиль концентрации в плазме и времени, аналогичный профилю ТГК для перорального приема [20]. На основе этого профиля пероральные составы могут быть полезными для пациентов, нуждающихся в облегчении симптомов в течение более длительного периода.

Чрескожное введение каннабиноидов предотвращает метаболизм первого прохода, но их чрезвычайно гидрофобный характер ограничивает диффузию через водный слой кожи [31]. Эффективный транспорт кожи может быть достигнут только путем усиления проницаемости [32].

Исследования in vitro на коже человека показали, что проницаемость КБД в 10 раз выше, чем у дельта-9-ТГК и дельта-8-ТГК (менее мощный, но более стабильный по сравнению с дельта-9-ТГК) [31, 33], в соответствии с тем, что КБД является относительно менее липофильным [33].

После наложения трансдермального пластыря на безволосых морских свинок (с коэффициентом проницаемости дельта-8-ТГК, сравнимого с таковым для кожи человека), концентрация дельта-8-ТГК в плазме в стационарном состоянии достигла 4,4 нг мл-1 в течение 1,4 ч. и поддерживался в течение ≤48 ч [34]. Абсорбция из пластырей под влиянием факторов, включающих местный кровоток и проницаемость кожи, может быть нарушена при кахексии по сравнению с субъектами с нормальным весом [35]. Хотя трансдермальное введение в настоящее время не используется клинически, оно потенциально будущая полезность в контексте тошноты, рвоты и анорексии.

Распределение

Каннабиноиды быстро распределяются в хорошо васкуляризованные органы (например, легкие, сердце, мозг, печень) [26], [29, 36] с последующим уравновешиванием в менее васкуляризированные ткани [36]. На распределение могут влиять размер тела и его состав, а состояния болезни влияют на проницаемость кроветворные барьеры [37].

При хроническом употреблении каннабиноиды могут накапливаться в жировых тканях [22, 38]. Последующее высвобождение и перераспределение [22] (например, в контексте потери веса) [39] может привести к сохранению активности каннабиноидов в течение нескольких недель после введения [23, 26, 40, 41].

Объемы распределения (Vd) КБД и ТГК высоки [соответственно, Vdβ ~ 32 л кг-1 (рассчитано после внутривенного введения) [21] и Vdss 3,4 л кг-1 (рассчитано после ингаляционного введения)] [22].

Метаболизм

Метаболизм ТГК происходит преимущественно в печени через цитохром P450 (CYP 450) изозимов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. ТГК в основном метаболизируется до 11-гидрокси-ТГК (11-ОН-ТГК) и 11-карбокси-ТГК (11-СООН-ТГК), который подвергается глюкуронидации [42] и впоследствии выделяется с фекалиями и мочой [26, 28]. Метаболизм также встречается в внепеченочных тканях, которые экспрессируют CYP450, включая тонкую кишку и мозг [22]. Сообщается, что метаболит 11-OH-THC обладает психоактивной активностью [43].

Важно отметить, что липохилический ТГК способен проникать через плаценту [30] и выделяется с грудным молоком человека [44], что вызывает обеспокоенность по поводу токсичности для развивающегося мозга.

КБД также метаболизируется в печени, главным образом, изоферментами CYP2C19 и CYP3A4 и, кроме того, CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9 и CYP2D6 [45]. После гидроксилирования до 7-гидрокси каннабидиола (7-OH-CBD), есть дальнейший метаболизм печени и последующего кала в меньшей степени с мочой, экскреция этих метаболитов [26].

Мало что известно о фармакологической активности метаболитов КБД у людей [46].

Выведение из организма

Оценки периода полувыведения ТГК варьируют [20]. Популяционная фармакокинетическая модель описывает быстрый начальный период полураспада (приблизительно 6 минут) и длительный конечный период полувыведения (22 часа) [47], причем на последний влияет равновесие между отсеками для хранения липидов и кровь [37].

Относительно более длительный период полувыведения наблюдается у людей с избытком веса [18], что объясняется медленным перераспределением из глубоких отделов, таких как жировые ткани [18, 19]. Следовательно, концентрации ТГК> 1 мкг л -1 могут быть измеримы в крови у таких людей более чем через 24 часа после последнего употребления каннабиса [18, 48, 49].

Также сообщается, что КБД имеет длительный конечный период полувыведения, при этом средний период полувыведения после внутривенного введения составляет 24 ± 6 ч, а после вдыхания - 31 ± 4 ч [21]. Исследование повторного ежедневного перорального приема КБД показало период полувыведения от 2 до 5 дней [50].

Взаимодействие с другими веществами

Информация о дозе-реакции и взаимодействии наркотиков-лекарств отсутствует [23].

Существует потенциал для фармакокинетических взаимодействий между ТГК и КБД и другими лекарственными средствами посредством ингибирования или индукции ферментов [26, 38, 40, 51] или транспортеров и, кроме того, фармакодинамических лекарственных взаимодействий.

И курение каннабиса, и курение табака индуцируют CYP1A2, и индукция является аддитивной, когда их курят вместе [52]. Это может быть значительным для пациента, которому совместно вводили лекарственное средство, метаболизируемое CYP1A2.

Имеются сообщения о случаях мании, вызванной совместным введением каннабиса с флуоксетином [53] (возможно, опосредованным CYP2D6), а также о делирии и гипомании с дисульфирамом [54, 55].

Исследование, проведенное in vitro, показало, что КБД значительно ингибирует транспорт лекарств, опосредованный P-гликопротеином, что позволяет предположить, что КБД может потенциально влиять на абсорбцию и расположение других совместно вводимых лекарств [56]. Совместное введение рифампицина (индуктора CYP3A4) значительно снижало пиковые концентрации КБД в плазме, в то время как Совместное введение ингибитора CYP3A4 кетоконазола почти удвоило пиковые концентрации лекарственного средства в плазме [57].

In vitro было обнаружено, что КБД является мощным ингибитором ферментов CYP2C19 [58]. Соответственно, клиницисты должны иметь в виду возможность возникновения лекарственных взаимодействий. Например, клобазам превращается CYP3A4 в его активный метаболит N-десметилклобазам, который впоследствии превращается CYP2C19 в неактивный метаболит [59]. Причинная выгода КБД в снижении частоты судорожных припадков, о которой сообщалось в рандомизированном контролируемом исследовании каннабидиола для Dravet Синдром [60] трудно установить, учитывая, что опосредованное КБД ингибирование метаболизма клобазама приводило к восьмикратному увеличению концентрации клобазама [61]. Неблагоприятные явления в группе КБД и плацебо увеличились (включая сонливость, вялость и усталость) [60] и это может быть связано с повышенными концентрациями клобазама и N-десметилклобазама [23].

Фармакодинамика

Каннабис вызывает седативный эффект, а также могут возникнуть значительные фармакодинамические взаимодействия, если его вводить с другими препаратами, подавляющими ЦНС (такими как седативные или снотворные средства), посредством потенцирования центральных эффектов [62]. Было установлено, что у людей-добровольцев этанол повышает уровни ТГК в плазме и субъективный психоактивный эффект от курения конопли [63].

Употребление каннабиса связано как с патологической, так и с поведенческой токсичностью [64-66]. Противопоказания к каннабиноидной терапии включают серьезные психиатрические, сердечно-сосудистые, почечные или печеночные заболевания [25]. ТГК вызывает зависимое от дозы снижение производительности [18]. После однократного вдыхания дозы ТГК нарушение было наибольшим в течение первого часа после введения дозы и уменьшалось в течение следующих 2–4 ч [19]. Значительные когнитивные и психомоторные нарушения связаны с концентрациями ТГК в крови, превышающими 5 нг / мл [67]. У здоровых добровольцев введение ТГК вызывало психотические симптомы, измененное восприятие, повышенную тревожность и когнитивный дефицит [68]. Каннабиноиды могут вызывать тахикардию [69], вероятно, через прямой агонизм рецепторов CB1 в сердечной ткани [70]. Сердечная токсичность может возникать через аддитивную гипертензию и тахикардию с амфетаминами, кокаином, атропином или другими симпатомиметическими агентами [71, 72].

Сообщалось, что совместное введение КБД снижает связанные с ТГК неблагоприятные психотропные и сердечно-сосудистые эффекты (тахикардия) [73].

КБД, как сообщается, ассоциируется с усталостью и сонливостью [60], потенциально усугубляется совместным введением с препаратами, активными для ЦНС.

Каннабис с высоким содержанием ТГК связан с большей степенью зависимости от каннабиса с низким содержанием ТГК [74].

Большая национальная репрезентативная выборка взрослого населения США определила, что совокупная вероятность перехода от употребления каннабиса к зависимости на протяжении всей жизни составляла 8,9% с повышенным риском перехода к зависимости, обусловленной историей сопутствующей психиатрической или психотропной зависимости [75].

В целом, доступные в настоящее время фармакокинетические и фармакодинамические данные были получены из исследований на здоровых добровольцах или потребителях каннабиса. Фармакокинетические данные, полученные в результате таких исследований, не могут быть просто экстраполированы на более уязвимые группы пациентов или население, не употребляющее каннабис. Специфические для пациента переменные, влияющие на фармакокинетику каннабиноидов, могут включать историю употребления каннабиса, фармакогенетику, размер и состав тела, состояние заболевания, диету, микробиом и другие неизвестные факторы [23].

Имеются ограниченные данные об эффективности и безопасности употребления каннабиса у пожилых людей [1]. Эта группа населения может извлечь выгоду из своих потенциальных симптоматических и паллиативных преимуществ, но в контексте сопутствующей патологии, полипрагмазии и повышенной когнитивной уязвимости предрасположена к более серьезным проявлениям неблагоприятного воздействия - такие эффекты, как седация [1]. Фармакокинетические параметры, на которые влияет возраст (такие как уменьшение печеночного и почечного клиренса и относительное увеличение содержания жира в организме [76] и, следовательно, Vd) могут приводить к повышенной биодоступности ТГК и продление периода полураспада [1].

Для большинства составов каннабиноидов имеются ограниченные данные, касающиеся их фармакокинетических профилей, которые могут демонстрировать вариабельность [23]. Следует проявлять осторожность при экстраполяции данных между различными путями введения и составами, выбор которых следует адаптировать. в зависимости от индивидуальных требований пациента.

Ограниченная доступность применимой фармакокинетической и фармакодинамической информации подчеркивает необходимость инициирования назначения лекарств от каннабиса с использованием подхода «начинай медленно и медленно», внимательно наблюдая за пациентом на предмет желаемых и неблагоприятных эффектов. Только путем дальнейших клинических исследований, сбора фармакокинетических и фармакодинамических данных в реальной популяции пациентов, для которых может быть рассмотрено назначение лекарств, будет достигнуто лучшее понимание этих препаратов, что повысит безопасность и оптимальность назначения лекарств.