Эпилепсия, эндоканнабиноиды и фитоканнабиноиды

Эпилепсия, эндоканнабиноиды и фитоканнабиноиды

Image
Купить КБД

Немного о эпилепсии и каннабиноидах

«Дэвид», 10-летний мальчик, впервые заболел в возрасте 2 месяцев. Судороги представляли собой светочувствительные генерализованные тонико-клонические припадки, которые возникали 1-4 раза в день. Эти события происходили ежедневно, хотя его лечили двумя противосудорожными препаратами - ламотриджином (Lamictal) и вальпроевой кислотой. Но они уже попробовали карбамазепин, фенобарбитал, зонисамид и леветирацетам (Кеппра) - безуспешно.

По рекомендации его врача THCA был добавлен к его лечению в дозе 0,05 мг / кг / день, и его родители сразу же заметили снижение частоты приступов. Затем они увеличили дозу THCA до 2,2 мг / кг / день, и, несмотря на то, что эта увеличенная дозировка не принесла пользы, родители продолжили прием этой дозировки. После трех месяцев лечения THCA его родители сообщили своему врачу о 40% -ном снижении судорожной активности, более коротких приступах и возможности прекратить прием противосудорожного препарата Diastat, который они использовали для купирования приступов. Надеясь на еще больший контроль, они начали принимать каннабиноиды по схеме - THCA к THC 4:1. Это вызвало временные побочные эффекты (сонливости), но не снизило частоту приступов.

Даже если это не полностью купировало судороги, фитоканнабиноид THCA смог существенно изменить качество жизни Дэвида.

Эпилепсия - это сложная медицинская, экономическая и социальная проблема, которая, согласно отчетам о населении 2013 года, затрагивает не менее 5,1 млн. населения США. На Гавайях насчитывается около 15 000 пациентов с судорогами. Общая косвенная и прямая стоимость лечения эпилепсии в Соединенных Штатах оценивается в 15,5 миллиарда долларов в год [1, 2]. Для отдельных лиц и семей пациентов с эпилепсией жизнь может быть ограниченной и чрезвычайно сложной в зависимости от типа и частоты приступов, а также от эффектов противосудорожных препаратов ( как терапевтических, так и нежелательных).

Приступы возникают, когда часть мозга становится чрезмерно возбужденной или когда нервы в мозге начинают работать ненормально. Резкий дисбаланс между триггерами возбуждающих сигналов и тормозных сигналов заставляет возбуждающие силы преобладать. Это возбуждение затем распространяется на окружающие клетки, которые все начинают работать одинаково ненормально. Увеличенное возбуждение нервных клеток или уменьшенное торможение нервных клеток может привести к судорогам. Баланс или гомеостаз нарушается.

У большинства эпилептиков не известны причины их приступов. У меньшинства есть многочисленные идентифицированные причины, которые включают травму, инфекции, врожденные метаболические ошибки, наркотики (или отказ от наркотиков) и наследственные состояния.

Обычное лечение

Не существует методов лечения первопричин судорог и методов лечения, которые бы надежно предотвращали развитие судорог после травм головы. Существуют только лекарства для ограничения интенсивности или частоты приступов, и эти лекарства не всегда эффективны. Фактически, треть пациентов с эпилепсией не может освободиться от судорог даже после цикла приема одного и нескольких противоэпилептических препаратов (ПЭП или AED) [3].

За последние несколько десятилетий было разработано более 20 новых противосудорожных препаратов, но процент пациентов с неконтролируемыми припадками изменился не так сильно, как мы надеялись или ожидали. Пациенты, которые устойчивы к AED, имеют более высокий риск осложнений и внезапной смерти от эпилепсии. Потребность в нескольких AED также увеличивает возникновение значительных побочных эффектов. Необходимость лучшего, более безопасного и эффективного лечения очевидна.

Профиль безопасности

Каннабис является безопасным лекарственным средством без смертельных исходов из-за отсутствия каннабиноидных рецепторов в стволе мозга. Наиболее распространенными побочными эффектами, о которых сообщают пациенты, использующие каннабис для при эпилепсии, являются усталость, снижение аппетита и сонливость, которые исчезают после прекращения употребления каннабиса. ПЭП могут иметь значительные побочные эффекты, и в отличие от каннабиса некоторые из них могут быть смертельными (остановка дыхания, мощная гепатотоксичность).

Важно отметить, что существуют некоторые лекарственные взаимодействия при использовании каннабиса с AED, потому что каннабиноиды в основном метаболизируются системой цитохрома P-450 в печени. Конкуренция за эти ферменты может повлиять на уровень ПЭП в сыворотке, поэтому следует проводить мониторинг пациентов, использующих каннабис в дополнение к предписанным AED (может потребоваться корректировка дозировки).

Эндоканнабиноидная система и эпилепсия

Работа эндоканнабиноидной системы заключается в поддержании гомеостаза, поэтому неудивительно, что каннабис использовался для контроля над судорогами на протяжении веков. Хорошо спланированные исследования на крысах показали, что эндоканнабиноидная система является важной частью реакции мозга при приступах.

Мы знаем, что каннабиноидные рецепторы особенно плотно расположены в центральной нервной системе, и хотя мы еще не до конца понимаем все механизмы, объясняющие противосудорожное действие каннабиса, у нас есть теории.

В гиппокампе есть каннабиноидные рецепторы, часть мозга, которая обрабатывает эмоции и кодирует память. Аномальные изменения клеток в гиппокампе являются причиной эпилепсии медиальной височной доли, которая является одной из наиболее распространенных форм. При эпилепсии этого типа клетки гиппокампа создают петлю возбуждающей обратной связи, которая вызывает судороги. Исследования на животных и людях показывают, что каннабиноиды, по-видимому, защищают нормальные клетки гиппокампа и могут снижать активность аномальных клеток [4].

Тестируя уровни как анандамида, так и 2-AG, мы увидели, что оба они синтезируются когда происходят судороги, таким образом, активируя рецепторы CB1. По-видимому, также наблюдается значительное увеличение экспрессии рецептора CB1 у животных (с искуственно вызванными приступами).

В исследованиях, проведенных на крысах с рефрактерными припадками, было отмечено, что ТГК полностью прекратил судороги, не вызывая седации, в то время как максимальные уровни фенобарбитала или фенитоина были неспособны сделать то же самое. Это указывает на то, что фитоканнабиноиды могут давать преимущества при лечении рефрактерных судорог по сравнению с предписанными в настоящее время противосудорожными препаратами [5].

В последние годы исследования на животных моделях и клинические наблюдения на людях возродили интерес к использованию каннабиса для борьбы с эпилепсией. Каннабиноиды снижают синтез глутамата во всей центральной нервной системе, что, в свою очередь, уменьшает воспаление и судорожную активность [6]. Независимо от механизма, клинические наблюдения на людях являются многообещающими для использования каннабиса в качестве противоэпилептического лекарственного средства, либо отдельно, либо в качестве вспомогательной терапии.

Некоторые каннабиноиды как полноценные лекарства?

Доказательства продолжают указывать на то, что использование всего растения более эффективно, чем любой отдельный изолированный компонент. Каннабис содержит много каннабиноидов, ТГК и КБД - только два из 80 возможных. Кроме того, растение содержит терпены, которые являются медицинскими активными химическими веществами, придающие растению его аромат. Комбинирование этих компонентов может уменьшить побочные эффекты от любого отдельного каннабиноида и может быть более эффективным при лечении эпилепсии [7]. Мы еще не знаем, какая комбинация лучше всего подходит для конкретного типа судорог, но данные достаточно убедительны, чтобы побудить к поиску ответов.

КБД. Каннабидиол - основной каннабиноид, который эффективен при лечении приступов эпилепсии. КБД, безусловно, является крупным игроком, но не единственным. Клинически доказано, что CBD является противосудорожным средством для многих, а в худшем случае для меньшинства пациентов с эпилепсией. КБД блокирует NMDA-рецепторы (аналог AED Felbamate) и усиливает ГАМК-рецепторы (аналогично фенобарбиталу и депакоте). Он стабилизирует ионные каналы (аналогично Дилантину и Кеппре), действует как противовоспалительное, а также как нейропротектор [8].

ТГК. В некоторых моделях исследований THC снижал частоту и интенсивность приступов, но в других эффект не наблюдался. У некоторых пациентов, получавших ТГК, была повышенная судорожная активность.

THCA. THCA, кислая сырая форма ТГК не обладает психоактивными свойствами.

CBDV. Каннабидиварин (Cannabidivarin или CBDV) каннабиноид без психоактивного эффекта, который также обладает значительными противосудорожными свойствами, которые были даже более эффективными в сочетании с CBD [6,10].

Альфа-линалоол. Показано, что терпеновый альфа-линалоол обладает противосудорожной активностью на доклинических моделях, особенно в сочетании с каннабиноидами [7,9].

Дозировка

Каннабис имеет двухфазную дозозависимую реакцию, что означает - больше не всегда лучше или эффективнее. Это более распространено для ТГК, чем для КБД, но пациентам и врачам следует избегать предположения о том, что если доза не работает, ее следует увеличить. Возможно, его нужно будет уменьшить, особенно если ТГК является частью препарата.

В клинических испытаниях, проведенных на Epidiolex (очищенный продукт КБД, производимый GW Pharmaceuticals), был проверен диапазон 2-50 мг / кг / день. В то время как дозирование каннабиса при эпилепсии все еще является развивающейся наукой, опытный врач, лечащий детей от трудноизлечимых судорог, придерживается следующих рекомендаций. Сначала регистрируют ЭЭГ до начала введения масла CBD, а затем повторяют через 1-3 месяца, если у ребенка улучшается состояние. Пероральное или сублингвальное дозирование контролируемого лабораторно анализируемого масла КБД с соотношением ТГК к КБД не менее 10:1 начинается с дозы 1 мг / кг / день, разделенной на каждые 8 часов. Эти дозы увеличиваются каждые 1-2 недели в зависимости от результатов ребенка. Она отмечает, что терапевтический диапазон для многих пациентов составляет от 4 до 9 мг / кг / день [10].

Последняя публикация об использовании каннабиса для лечения эпилепсии опубликована тремя врачами, имеющими опыт в штатах Мэн, Вашингтон и Калифорния. Из их 272 комбинированных пациентов четырнадцать процентов сочли каннабис неэффективным средством, пятнадцать процентов испытали снижение частоты судорог на 1-25%, двадцать восемь процентов - 76-99%, а у 10% судороги полностью купировались.

Примечание

  1. (cdc.gov/epilepsy)
  2. (http://www.epilepsy.com/hawaii)
  3. Kwan P. Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000;342(5):314-9
  4. Gloss, Vickrey. Cannabinoids for Epilepsy. The Cochrane Library, 2012
  5. Wallace M.J. et al. The Endogenous Cannabinoid System Regulates Seizure Frequency and Duration in a Model of Temporal Lobe Epilepsy, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 307:129–137, 2003
  6. Devinsky et al. Cannabidiol: Pharmacology and potential therapeutic role in epilepsy and other neuropsychiatric disorders. Epilepsia, 55(6):791–802, 2014
  7. Rosenberg EC, Tsien RW, Whalley BJ, Devinsky O. Cannabinoids and epilepsy. Neurotherapeutics. 2015;12:747–768
  8. Jones NA, et al. 2010. Cannabidiol displays anti-epileptiform and anti-seizure properties in vitro and in vivo. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 332(2):569-577
  9. Sulak D, et al. The current status of artisanal cannabis for the treatment of epilepsy in the United States, Epilepsy Behav (2017), http://dx.doi.org/10.1016/j.yebeh.2016.12.032
  10. Hill et al, Cannabidivarin is Anticonvulsant in Mouse and Rat, Br J Pharmacol. 2012 Dec;167(8):1629-42. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02207.x.
  11. Elisabetsky E, Brum LS, Souza DO. Anticonvulsant properties of linalool in glutamate related seizure models. Phytomedicine 1999;6(2):107-13
  12. Bonnie Goldstein MD. https://www.theroc.us/goldstein.pdf