Эндоканнабиноидная система

Эндоканнабиноидная система

Image
Купить КБД

Эндоканнабиноидная система человека

Не так давно было установлено, что на здоровье человека существенное влияние оказывает эндоканнабиноидная система (ЭКС). Поэтому сейчас медики занимаются активным изучением особенности ее функционирования.

Исследования проводятся на добровольцах и на грызунах. Специалисты используют вещества, стимулирующие и, напротив, подавляющие работу эндоканнабиноидной системы. Это позволит сделать выводы о том, как живые организмы реагируют на дефицит и переизбыток каннабиноидных соединений.

На данный момент времени имеется много информации относительно влияния эндоканнабиноидной системы на работу головного мозга и внутренних органов. Ученые считают, что при оказании грамотного воздействия на ЭКС, можно добиться различных терапевтических результатов, в лечении таких состояний, как:

  1. Болезнь Паркинсона
  2. Боли, вызванные патологической активизацией нейронов
  3. Раковые опухоли
  4. Рассеянный склероз
  5. Кардиологические заболевания, в том числе, гипертония
  6. Глаукома
  7. Остеопороз
  8. Ожирение и другие болезни, связанные с нарушением обменных процессов в организме
  9. Атеросклероз
  10. Болезнь Гентингтона и пр.

Список можно продолжать очень долго. Однако на пути к созданию эффективных каннабиноидных препаратов имеется серьезное препятствие в виде запрета на применение психоактивных веществ, входящих в состав растений семейства коноплевых. Однако помимо агонистов СВ1 существуют и агонисты СВ2 рецепторов. Эти соединения не оказывают психотропного влияния. Поэтому они более доступны для проведения научных экспериментов.

Законодательство запрещает использование марихуаны, а вернее созданных на ее основе препаратов, с лечебной целью. Это мотивируется тем, что некоторые потребители могут злоупотреблять данными лекарственными средствами, становясь от них зависимыми. Ученые указывают, что этих проблем можно избежать, если строго рассчитать концентрацию активных компонентов препарата. При назначении таких медикаментов нужно будет учитывать массу тела пациента, особенности течения его болезни, его возраст и пр. Форма выпуска препарата и дозу подбирает врач. Отпускаться такие лекарственные средства в аптеках будут исключительно по рецепту.

Исследования, направленные на коррекцию и контроль работы эндоканнабиноидной системы, открывают перед человечеством колоссальные возможности. Благодаря современным изысканиям можно будет избавиться от неизлечимых болезней. Именно об этом пойдет речь в статье.

Конопля: друг или враг?

Конопля – это наркотическое растение, которое используется людьми с древности. Другое его название – каннабис или марихуана. Употребление конопли вызывает чувство эйфории, приводит к затуманиванию сознания, человек начинает по-другому воспринимать реальность. Впервые об эффектах марихуаны было написано в книге Искусственный рай (Les Paradis Artificiels). Ее автор – Ч. Бодлер.

О целебных свойствах конопли люди узнали еще в 3 тысячелетии до н. э. В то время ее активно использовали китайские врачеватели. С помощью каннабиса они лечили своих пациентов от судорог и болей. В Индии на основе растения готовили напиток под названием «бханг».

В Европу и в США растение было завезено только в XIX веке из Азии. Вплоть до 1937 года его активно применяли как средство, устраняющее боль. Затем в обществе отношение к конопле резко изменилось. С тех пор ее начали расценивать как наркотик. Однако открытые учеными лечебные свойства конопли и ее способность оказывать влияние на ЭКС, постепенно меняет мнение общественности. Именно благодаря находке эндоканнабиноидных рецепторов растение начало свой путь по «реабилитации» в глазах медицинской науки. Теперь коноплю рассматривают как средство, способное помочь справиться с тяжелейшими патологиями.

Неправильно рассматривать исследования производных конопли только с одной точки зрения. Безусловно, это растение относится к наркотикам и оно запрещено во многих странах. Однако ТГК обладает разнообразными терапевтическими свойствами, способными помочь там, где другие препараты остаются бессильны. Например, они позволяют снимать боль даже тогда, когда не действуют опиаты. Согласно последним данным ТГК используют для устранения побочных эффектов при прохождении химиотерапии, для борьбы с шизофренией, синдромом Туретта, фантомными болями, глаукомой и другими заболеваниями.

Купить КБД

Медико-биологическая характеристика каннабиноидов

Влияние каннабиноидов на разные группы рецепторов

Всего лишь два десятилетия назад изучением лечебных свойств каннабиноидов практически не занимались. Вернее исследования велись, но делалось это неофициально, без каких-либо разрешений со стороны государства. В прошлые годы существовало мнение, что наркотическое влияние конопли на психику обусловлено раздражением липидов, располагающихся в клеточных оболочках. Подобные предположения были связаны тем, что активные вещества марихуаны практически моментально впитываются в их жировую основу.

О том, что указанная группа соединений обладают не только наркотическими, но и целебными характеристиками, впервые официально заявили исследователи из Израиля – Гаони и Мешулама. Случилось это в 1964 году. В своих работах они описали структуру соединения дельта-9 тетрагидроканнабинол (ТГК). В дальнейшем наука узнала еще о 60 соединениях, присутствующих в каннабисе.

Начиная с 70-х годов, ученые начали активно синтезировать вещества, схожие по своей структуре с натуральными соединениями, присутствующими в конопле. Также продолжали открывать новые множество классические и неклассические каннабиноиды и аминоалкилиндолы. Уже в те годы появились доказательства того, что ТКГ и аналогичные ему вещества обладают способностью вступать во взаимодействие с некоторыми рецепторами головного мозга и периферической НС и оказывать лечебное действие.

Опыты, проводимые на грызунах, позволили установить, что молекулы синтетических каннабиноидов взаимодействуют с рецепторами, находящимися в головном мозге. Результатом такого союза становится устранение болей.

В дальнейшем ученые получили возможность выстроить схему рецепторов головного мозга человека, восприимчивых к ТГК. Главным из них был признан GPCR (спаренный G-белковый рецептор, известный также как семиспиральный рецептор). Через некоторое время такие же нервные окончания были найдены на других участках нервной системы человека. Эти соединения получили название СВ1.

Похожие по структуре белки были обнаружены в системе рецепторов СВ2. Они отвечают за работу иммунной системы и за механизмы разрушения клеток. В недавнем времени экспериментаторы выяснили, что СВ2 присутствуют в костной ткани, печени, селезенке и тканях мозга.

Еще одним ценным открытием стало обнаружение двух вариаций СВ1, а именно:

  • СВ1А – рецептор, в котором аминокислоты располагаются в другом порядке
  • СВ1В – рецептор, в котором нет 33 аминокислот

Эти соединения не настолько активны, как СВ1 и СВ2, но они также имеют значение в плане оказания лечебного эффекта. На сегодняшний день их характеристики продолжают активно изучаться.

Интересное открытие было сделано в последние годы. Ученые выяснили, что каннабиноидные рецепторы отличаются селективностью к каннабидиолу (КБД) и схожим соединениям. Их известно более 113. Они присоединялись к рецепторам головного мозга и к рецепторам, располагающимся на периферии. Однако активизировались только CВ2. Оказывается, что часть терпенфенольных соединений обладают способностью активировать рецепторы, находящиеся исключительно на периферии. В то время как СВ1, напротив, блокируются.

Такой же эффект на рецепторы оказывает аджулемическая кислота (сторонний метаболит ТГК), которая обладает противовоспалительными и обезболивающими свойствами. Однако в отличие от ТГК, она не оказывает выраженного психотропного действия. Эта кислота вступает в реакцию с обоими типами рецепторов. В полной мере она активизирует только СВ2, а СВ1 работают только частично. Хотя этого достаточно для оказания обезболивающего эффекта. Аджулемическая кислота представляет ценность для фармакологической отрасли, так как имеет высокую биологическую доступность. Головной мозг усваивает ее очень быстро, так как она отлично растворяется в липидах.

Науке известно около 60 каннабиноидов, содержащихся в марихуане. Они присутствуют не только в соцветиях, но и в листьях растения. Влияние на психику оказывает только ТГК. Науке также интересен другой каннабиноид - КБД (каннабидиол). Он обладает такими эффектами, как:

  • Уменьшает воспаление
  • Купирует судороги и конвульсии
  • Устраняет рвотные позывы
  • Оказывает седативный эффект

Сейчас активно изучаются противоопухолевые свойства КБД. Он не оказывает прямого влияния на рецепторы головного мозга и периферической нервной системы, а действует опосредовано, усиливая эффекты других каннабиноидов, например, анандамида. Не исключено, что КБД вступает в реакцию и с другими эндогенными рецепторами, которые еще не открыты. Кроме ТГК и КБД интерес для медицинской науки представляет тетрагидроканнабиварин. Он является блокатором СВ1.

Ученые не остановили свои изыскания на рецепторах СВ1 и СВ2. Они продолжают работы, направленные на обнаружение новых нервных окончаний в эндотелии, отвечающих за выработку кровяных телец, а также в области глютаминовых рецепторов гиппокапма. Клетки, расположенные в этих участках, после взаимодействия с каннабиноидами не погибают. Было установлено, что указанные области по-разному реагируют на контакт с разными каннабиноидами. Например, аминоалкилиндол спровоцировал активизацию в области глютаминовых рецепторов гиппокампа, а эндотелий на него реакцию не дал. В то время как другие каннабиноиды вызывают его ответ, хотя остальные рецепторы остаются к ним нечувствительными. В тоже время ученые не могут однозначно утверждать, что в этих областях находятся восприимчивые нервные окончания, так как не располагают необходимой доказательной базой. Эксперты предполагают, что эти скрытые соединения отвечают за регулировку работы резидентных макрофагов ЦНС, тем самым способствуют ее развитию и защите. При введении в кровь грызунов каннабиноида 7-ОН-диметилгептила происходит сокращение сжатий их семявыпускного канала, а также развивается выраженный седативный эффект (В мозгу вещество взаимодействовало с соединениями GTPγS белка в плазме мембран клеток мозга).

Нельзя не отметить еще одно интересное открытие, касающееся GPR-55. Он реагирует на различные каннабиноиды, а при взаимодействии с HU-210 способствует развитию седативного эффекта и приводит к снижению артериального давления. В тоже время GPR-55 располагается за пределами эндотелия, но при контакте с G12/G13 и с Р-киназами приводит к сужению кровеносных коллатералей. Исходя из вышесказанного специалисты сделали выводы, что этот рецептор способен давать реакцию на нестандартные каннабиноиды. Работы по изучению его характеристик продолжаются. Они проводятся на мышах, которых искусственным путем лишили GPR-55. Другой каннабиноид под названием анандамид способствует расширению сосудов. Причем вырабатывается он непосредственно организмом человека.

И СВ1, и СВ2 состоят из белков, но их структура различается. Совпадения по протеинам не превышает 44%, а по составу клеточной мембраны – 68%. Однако оба этих рецептора хорошо отзываются на ТГК и на другие вещества, имеющих схожую структуру. Задачей ученых является создание препаратов, которые могли бы активизировать и СВ1, и СВ2. Это позволит добиться выраженных лечебных действий. Например, появится возможность разработать лекарственное средство, способное одновременно устранять чувство голода и снимать боль.

Все терпенфенольные соединения, известные науке, оказывают противоположный эффект на разные группы рецепторов. Чтобы понять, как определенные молекулы будет влиять на конкретное нервное окончание, ученые проводят опыты на грызунах. Они искусственным путем лишают их CB1 или CB2. Это позволяет отследить реакцию организма на введение того или иного вещества.

масло кбд

Реакции каннабиноидных рецепторов

Каннабиноиды обладают способностью стимулировать выработку циклазных соединений. Аденилатциклаза продуцируется при одновременной активизации дофаминового рецептора D2 и СВ1. Это возможно благодаря гетеродимиризации действия этих рецепторов. Опыты, проводимые с применением классических каннабиноидов показали, что они оказывают влияние на уровень кальция и калия в нейронах. Таким образом происходит активизация или подавление их функций. Все зависит от того, какой именно рецептор был задействован. Кроме стимуляции синтеза аденилатциклазы, эти вещества обладают способностью активизировать некоторые митогенные киназы, а именно:

  • JUN
  • p44/42 MAP
  • Фосфатидилиноситол-3

Рецепторы СВ1 способны вступать во взаимодействие с белками Gi и Go, а СВ2 только с протеинами Go. Каждый конкретный каннабиноид несет свой персональный сигнал и вызывает реакцию различной интенсивности. Обнаружение конкретных узоров соединения белков с рецепторами позволит специалистам подобрать вещества, обладающие способностью активизировать необходимые рецепторы и оказывать определенные лечебные эффекты. Медики получат возможность контролировать силу воздействия препаратов, направляя ее в конкретный орган или участок тела.

Также было обнаружено, что определенные группы рецепторов всегда дают реакцию на импульс, поступающий от каннабиноидов. При этом концентрация веществ может быть минимальной. Организм крыс был лишен части СВ1 рецепторов: несмотря на уменьшенную концентрацию соединений, они более плотного вошли в связь с белками, компенсируя недостаток клеток их усиленным эффектом. Они образовали крепкую связь с белками, за счет чего развился такой выраженный эффект. Почему именно происходит такая реакция, пока установить не удалось. Есть предположение, что в ней был задействован дофамин. Он усилил сигнал, проходящий по нервным волокнам, изменив их способность к передаче нервных импульсов.

Эндогенные каннабиноиды

После того как ученые обнаружили рецепторы, способные реагировать на природные каннабиноиды, они задумались над тем, что в организме могут вырабатываться собственные молекулы, имеющие аналогичную структуру. Через 20 лет после открытия ТГК, эксперты впервые дали характеристику работы рецепторов, реагирующих на морфин. На этом поиски эндогенных лиганд не завершились.

Впервые каннабиноиды, вырабатываемые организмом, были обнаружены в 1992 году ученым У. Девэйном. Именно он отделил от головного мозга свиньи жировую составляющую, которую назвал этаноламид арахидоновой кислоты. Современной науке она известна как «анандамид» (АЕА), обладающий такими же свойствами, что и ТГК. Это было выяснено после проведения ряда экспериментов на крысах.

В 1995 году ученые обнаружили новые эндоканнабиноиды: 2-арахидоноглицерол или 2-AG. Причем открыты они были практически в одно и тоже время специалистами из Японии и израильским профессором Рафаэлем Мешуламом. На сегодняшний день известно много эндогенных каннабиноидов. Однако основные усилия медицинской науки направлены на изучение свойств анандамида и 2-AG. О них имеется больше всего информации. В то время как остальные эндогенные лиганды остаются малоизученными.

Анандамид имеет свойства частичного и полного антагониста СВ1 рецепторов, в зависимости от тканей организма, в которых происходит процесс метаболизма вещества. Соединение также является антагонистом СВ2 рецептора, но оно имеет на него минимальный заметный эффект. Биологический синтез анандамида (См. таблицу ниже), происходит благодаря гидролизу вещества N-Acylphosphatidylethanolamine (также известного под сокращением NAPE), самого генерируемого при воздействии ферментов на арахидоновую кислоту в позиции sn-1 в амильном ряде фосфатидилхолина.

Вырабатывается эндогенный лиганд благодаря гидролизу NAPE. Это вещество расщепляется под влиянием ферментов на анандамид, но точный механизм его образования медикам на сегодняшний день неизвестен. Тем не менее, им удалось выделить и воссоздать его из фосфолипидов, являющихся основой для образования арахидоновой кислоты.

Знаний, имеющихся у экспертов на данный момент времени достаточно для того, чтобы разработать лекарственные средства, помогающие запускать или блокировать процесс выработки анандамида. Нельзя исключать того, что лиганд берет свое начало из NAPE во время продукции других фосфолипидов, обладающих способностью синтезировать N-аксил-этаноламиды. В эту категорию, в том числе, входит АЕА.

Экспериментальным путем было установлено, что нейротрансмиттер может вырабатываться в процессе фосфоризации липидов. Эта реакция приводит к образованию фосфоанандамидов, которые в дальнейшем делятся на фосфор и анандамид, образуя нужный организму лиганд.

Существует несколько путей формирования АЕА. Этот факт удалось подтвердить в ходе наблюдения за животными, лишенными различных классов веществ. Отсутствие тех или иных соединений не стало препятствием на пути к синтезу анандамида.

купить масло КБД

Схематическое изображение эндоканнабиноидной системы организма в нервных окончаниях. Нейротрансмиттер расположен в верхней части таблицы, постсинаптический нейрон располагается внизу. На схеме изображён механизм распада веществ прекурсоров на анандамид и 2-AG.

Что касается 2-AG, то он берет свое начало из DAG (диацилглицерина). Сейчас известно 2 изомера диацилглицерина: альфа-DAG и бета-DAG. Как первый, так и второй изомер удалось изолировать и клонировать в условиях лаборатории. Их максимальные концентрации наблюдаются в плазме нейронов и в нервных волокнах, что вполне характерно для веществ, отвечающих за передачу нервных импульсов.

Установлено, что уровень 2AG в организме в два раза выше, чем уровень анандамида. Однако в отличие от 2-AG, он обладает способностью вырабатываться под влиянием внешних факторов. Это является очередным доказательством того, что науке известна лишь малая часть работы эндоканнабиноидной системы.

Не секрет, что эндогенные каннабиноиды не могут храниться в организме. Они вырабатываются при определенных обстоятельствах, когда имеются нужные вещества, либо активизируются конкретные рецепторы. Механизм их образования запускается «по требованию». Как именно это происходит на сегодняшний день точно неизвестно. Учеными продолжают вестись активные исследования в этом направлении.

Согласно одной из версий, за синтез этих химических соединений отвечают оболочки клеток каннабиноидных рецепторов. В пользу этой теории говорит проведенный эксперимент. Он позволил установить, что рецепторы эндотелия не только выпускают арахидоновую кислоту, но и обладают способностью удерживать в себе ее искусственные аналоги.

Благодаря способности клеток к диффузии, АЕА можно встретить в межклеточном пространстве нервных окончаний. Уровень этого вещества будет тем выше, чем активнее организм его продуцирует. Анандамид в межклеточном пространстве не рассеивается, которые на сегодняшний день еще не открыты. Самостоятельно передвигаться молекулы не умеют. Поэтому влияют они на клетки-мишени, располагающиеся в непосредственной близости. Этим объясняется их ограниченная сфера влияния.

В прошлые годы ученые придерживались мнения, что процесс разрушения анандамида происходит благодаря гидролизу липидов. Однако последние исследования на мышах доказывают, что FAAH приводят только к изменению некоторых свойств АЕА, но в процессе ее разрушения не участвуют.

Опыт, проведенный с применением классического вещества UCM707, помог установить, что он обладает способностью перемещаться и усваиваться независимо от наличия жирных кислот в организме. Не исключено, что процессы транспортировки и всасывания эндогенных каннабиноидов обеспечиваются определенными белками, которые работают независимо от присутствия жирных кислот. Предполагается, что эти протеины относятся к активаторам всех известных науке рецепторов. До настоящего момента времени специалисты так и не установили точный механизм транспортировки и всасывания собственных каннабиноидов. Поэтому работы по изучению этого вопроса продолжают вестись.

Что касается лечебных действий, которые могут быть получены благодаря приему синтезированных эндогенных каннабиноидов, то их к ним относятся:

  • Уменьшение интенсивности болей
  • Оказание седативного эффекта
  • Устранение онемения мышц

В целом, их можно применять для достижения тех же целей, что и при использовании КБД. Есть надежда, что в ближайшее время появится возможность заменить эндогенными каннабиноидами препараты, изготавливающиеся на основе конопли. Такими же свойствами обладают вещества, подавляющие процесс всасывания жирных кислот.

Уже хорошо известно, что ферменты жирных кислот амидной гидролазы способствуют разрушению арахидоновой кислоты. Вырабатываются эти ферменты в печени живых организмов, относящихся к классу млекопитающих. Были проведены опыты, направленные на попытку блокировки синтеза ферментов жирных кислот. Они привели к тому, что в организме грызунов уровень АЕА повысился в 15 раз. Это спровоцировало развитие определенных эффектов. Животные перестали реагировать на болевые раздражители, они стали спокойными, у них пропала тревожность, пришло в норму артериальное давление.

Опыт решено было повторить с крысами, которые обладали способностью вырабатывать FAAH, но исключительно в периферических тканях. Это привело к изменениям в действиях, оказываемых анандамидом. У животных были купированы воспалительные процессы в организме, причем именно в мягких тканях. Неизменным остался только седативный эффект эндогенных каннабиноидов.

В недавнем времени эксперты обнаружили и вычленили новый фермент гидролаз. По своей структуре он схож с ферментами амидной гидролазы, но имеет повышенный уровень кислотности. Он в высоких концентрациях содержится в легких и обладает свойством разрушать молекулы эндогенных каннабиноидов. Однако в отличие от ферментов амидной гидролазы это соединение приводит к деструкции анандамида исключительно на периферии. На арахидоновую кислоту, находящуюся в головном мозге этот фермент не влияет.

При гидролизе 2-AG с FAAH образуется вещество под названием MGL (липаза моноглицерида). Оно способствует усиление передачи нервных импульсов по нейронам, а также отвечает за пластичность нервных окончаний, располагающихся в области обонятельного мозга и мозжечка. Сосредоточившись в этих зонах, MGL преобразуется в ферменты, напоминающие диглицерол липаза Альфа.

Если заблокировать липазу моноглицерида, то это приведет к расслаблению нервной системы. При этом вероятность повреждения синапсов уменьшается. Однако классические лечебные эффекты ТГК будут заблокированы. Поэтому на сегодняшний день польза применения таких ингибиторов считается сомнительной.