Действие каннабиноидов на митохондрии

Действие каннабиноидов на митохондрии

Image
Купить КБД

Митохондрии и каннабиноиды

Научные данные показывают, что КБД и ТГК могут воздействовать на митохондрии, энергетические образования, которые питают каждый многоклеточный организм. Как каннабиноиды влияют на клеточную функцию?

В 2012 году французские ученые сообщили о наличии каннабиноидных рецепторов на мембранах митохондрий, энергогенерирующих органелл в клетках. Это открытие заложило основу для последующих исследований роли эндоканнабиноидной системы в регуляции митохондриальной активности, которая имеет решающее значение для функционирования клеток. Дефекты в митохондриях были связаны с широким спектром нейродегенеративных, аутоиммунных и метаболических нарушений - болезни Альцгеймера, шизофрении, аутизма, рака, эпилепсии, диабета, сердечно-сосудистых и нервно-мышечных заболеваний и многих других.

Все больше научных данных показывают, что каннабидиол (КБД) и тетрагидроканнабинол (ТГК), два ключевых компонента растения каннабис, могут воздействовать на митохондрии как прямо, так и косвенно. Оказывается, что многие из биологических путей, которые включают митохондрии, включая энергетический гомеостаз, высвобождение нейротрансмиттера и окислительный процесс, модулируются эндогенными и экзогенными каннабиноидами.

Но исследования каннабиноидов часто, кажется, полны противоречий. Каннабиноиды печально известны (в науке и жизненном опыте) тем, что оказывают противоположные эффекты в разных ситуациях. Как КБД и ТГК способны уравновесить физиологический избыток, а также дефицит? Почему небольшая доза каннабиса стимулирует, а большая доза имеет тенденцию успокаивать? Как это возможно, что каннабиноидные соединения могут разрушать раковые клетки, оставляя здоровые клетки невредимыми? Изучение роли митохондрий проливает свет на эти вопросы и другие сбивающие с толку аспекты эндоканнабиноидной системы.

Что такое митохондрия?

Митохондрии являются универсальными адаптерами энергии, которые существуют в клетках каждого многоклеточного организма, включая человека. Количество митохондрий в отдельной клетке может сильно различаться в зависимости от организма и типа ткани. (Все человеческие клетки, кроме эритроцитов, содержат митохондрии). Одна из основных функций митохондрий заключается в том, чтобы брать высокоэнергетические молекулы, такие как сахара и аминокислоты, и преобразовывать их в энергию, называемую аденозинтрифосфатом (АТФ), который клетка может использовать. Для клетки АТФ похож на батарею.

Купить КБД масло

Процесс извлечения маленьких кусочков энергии из высокоэнергетических молекул может быть довольно опасным. Представьте себе, что вы пытаетесь привести автомобиль в действие, просто поджигая топливный бак. Клетка не может справиться с микроскопическим эквивалентом взрыва, поэтому она должна делать это аккуратно, чтобы использовать эту энергию. Отдельные электроны извлекаются из высоко-энергичных молекул с помощью процесса, известного как клеточное дыхание, и их энергия постепенно высвобождается.

Это постепенное высвобождение отдельных электронов позволяет клетке синтезировать АТФ из своих предшественников, аденозиндифосфата (АДФ) и неорганического фосфата (Pi). АТФ является основным источником энергии для большинства функций клетки. Хотя митохондрии обычно называют движущей силой клетки, они также участвуют в других функциях, связанных с метаболизмом, но цель всегда одна и та же - гомеостаз, поддержание стабильной внутренней среды, несмотря на внешние колебания.

Симбиоз

Первоначально митохондрии были отделены от других клеток. В какой-то момент, от полутора до двух миллиардов лет назад, клетка поглотила эволюционный предшественник митохондрии. Но вместо того, чтобы переваривать митохондрию, два живых существа сформировали симбиотические отношения. Клетка-хозяин обеспечит питательные вещества и безопасное место для существования митохондрий, а митохондрия будет выполнять опасный процесс клеточного дыхания, предоставляя хозяину более полезную форму энергии. Результат был настолько эволюционно фундаментальным, что эти симбиотические отношения предшествовали появлению многоклеточных организмов. Все растения, животные и грибы наделены митохондриями.

Эта теория о том, как две разные самоорганизованные живые системы начали симбиотически взаимодействовать, подтверждается тем фактом, что митохондрии сохранили свой собственный геном, который отделен от ДНК клетки-хозяина. Митохондрии и клетки-хозяева реплицируются независимо; у них также есть отдельные клеточные мембраны. Считается, что две другие органеллы развивались сходным образом: хлоропласт, который обеспечивает фотосинтез у растений, и ядро, которое удерживает клеточную ДНК и действует как своего рода координатор клетки.

Митохондриальные заболевания могут быть вызваны наследственными мутациями в митохондриальной ДНК или дефектами ядерных генов, которые кодируют белки, регулирующие деление митохондрий и репликацию ДНК. Митохондриальные расстройства также могут развиваться из-за неблагоприятного воздействия лекарств, инфекций, токсинов в окружающей среде или нездорового образа жизни. Митохондриальные заболевания наиболее серьезны, когда дефектные митохондрии присутствуют в мышцах, мозге или нервной ткани, поскольку этим клеткам требуется больше энергии (и, следовательно, больше митохондриальной активности).

Свободные радикалы и фитоканнабиноиды

Хотя митохондрии позволяют получать доступ к энергии в размеренном темпе в относительно небольших количествах, процесс клеточного дыхания, в результате которого клетки извлекают энергию из питательных веществ, все еще может быть разрушительным. Электроны с высокой энергией раздают свою энергию множеством сложных шагов, пока электрон с более низкой энергией, наконец, не высвобождается в молекулу кислорода. В идеале молекула кислорода будет взаимодействовать с водородом и образовывать воду, которая очень стабильна.

Но иногда ионизированный кислород, называемый супероксидом, может выделяться, что приводит к окислительному стрессу. Точно так же другие нестабильные молекулы, такие как перекись и перекись водорода, могут образовываться и уходить. Эти нестабильные молекулы называются активными формами кислорода (АФК) или свободными радикалами. Свободные радикалы вызывают повреждение, взаимодействуя с ДНК, клеточными мембранами, белками или другими органеллами.

Эффективно нейтрализуя свободные радикалы и уменьшая окислительный стресс, антиоксиданты дают широкий спектр терапевтических преимуществ - от замедления процесса старения до снижения риска повреждения ДНК, связанного с раком. ТГК и КБД являются сильнодействующими антиоксидантами, согласно правительству США, которое подало патент на антиоксидантные и нейропротекторные свойства каннабиноидов на основе исследований 1998 года. Этот патент подчеркивает одно из величайших лицемерий федеральной политики в области лекарственных средств, которая утверждает, что каннабис не имеет медицинской ценности.

масло КБД

Автофагия и апоптоз

Окислительный стресс является естественным побочным продуктом митохондриальной активности. Создание окислительного стресса необходимо для получения энергии и поддержания клеточной функции. Это неизбежно сказывается на организме. Но окислительное повреждение может быть в определенной степени восстановлено с помощью адаптивного процесса, известного как аутофагия, при котором дефектные клеточные части - неправильно свернутые или агрегированные белки, дисфункциональные митохондрии и т. д. - удаляются и заменяются новыми, более эффективными компонентами. Выживание клеток зависит от этого постоянного регенеративного механизма.

Окислительный стресс не является исключительно плохим. На низких уровнях активные формы кислорода действуют как сигнальные молекулы. Поврежденные нейроны могут сбрасывать свои изношенные митохондрии, которые соседние клетки интерпретируют как SOS. Иммунные клетки в мозге, называемые астроцитами, отвечают, жертвуя часть своих собственных митохондрий поврежденным нейронам. Клетки легких также могут выделять здоровые митохондрии для использования поврежденными клетками.

Низкий уровень окислительного стресса может стимулировать необходимое очищение клеток, но высокий уровень свидетельствует о том, что в клетке что-то идет не так. Слишком сильный окислительный стресс является сигналом для клетки, чтобы разрушить себя регулируемым образом, процесс, называемый апоптозом. Как будто существует переломный момент, когда окислительное повреждение превышает способность клетки к самовосстановлению, поэтому клетка выходит из режима выживания и совершает самоубийство для улучшения команды. Судьба клетки - будь то выживание в результате аутофагии или смерть в результате апоптоза - зависит от вида стресса, с которым она сталкивается, и его продолжительности.

Возрастная нейродегенерация

Хотя окислительный стресс в умеренных количествах может использоваться клеткой, нарушение ег регуляции приводит к болезни. Разрушение тонкого взаимодействия между аутофагией и апоптозом позволяет накапливать свободные радикалы и поврежденные клетки, что может привести к широкому кругу патологий. Дисфункция митохондрий вовлечена практически во все заболевания, особенно в возрастную нейродегенерацию. Поскольку нейроны используют огромное количество энергии для передачи информации по всему телу, им требуются высокоактивные митохондрии, что означает большее окислительное повреждение. Это медленно приводит к потере функции и возрастным симптомам.

Согласно отчету 2016 года в Philosophical Transactions Королевского общества (Лондон): «Каннабиноиды как регуляторы митохондриальной активности, антиоксиданты и модуляторы процессов защищают нейроны на молекулярном уровне ... Нейро-воспалительные процессы, способствующие прогрессированию нормального старения мозга и и к патогенезу нейродегенеративных заболеваний подавляются каннабиноидами, что позволяет предположить, что они также могут влиять на процесс старения на системном уровне ».

Старение, нейродегенерация, нарушения обмена веществ и рак - все это связано с митохондриальной активностью или ее отсутствием. (Открытие минимальной митохондриальной активности в раковых клетках, названное эффектом Варбурга, принесло Отто Генриху Варбургу Нобелевскую премию в 1931 году.) [1] Доклинические исследования показывают, что ТГК может ингибировать образование амилоидной бляшки в мозге (это является отличительной чертой деменции при болезни Альцгеймера) путем усиления митохондриальной функции. Но как каннабиноиды улучшают когнитивные функции? Как они взаимодействуют с митохондриями и уменьшают воспаление мозга?

масло конопли

Механизмы действия - рецепторы и мембраны

Существует три основных способа, которыми растительные и эндогенные каннабиноиды могут напрямую модулировать функцию митохондрий:

  1. Активируя рецепторы CB1 в митохондриях;
  2. Возмущение митохондриальной мембраны;
  3. Связывание с другими (не каннабиноидными) рецепторами на поверхности митохондрий.

Митохондриальные рецепторы CB1

Встроенные в клеточные мембраны каннабиноидные рецепторы CB1 являются наиболее распространенными G-связанными белковыми рецепторами, населяющими мозг человека и центральную нервную систему. По оценкам, пятнадцать процентов всех рецепторов CB1 в нейронах существуют в митохондриях. В определенных видах мышечной ткани половина рецепторов CB1 локализуется в митохондриях. Чтобы непосредственно активировать митохондриальный рецептор CB1, ТГК должен проникнуть через наружную клеточную мембрану и быть сопровожден через внутреннюю часть клетки. Митохондриальные рецепторы CB1 структурно не отличаются от остальной части рецепторов CB1, которые находятся вокруг внешней поверхности клетки, но их эффекты могут быть совершенно разными. Доклинические исследования предполагают, что при активации митохондриальных рецепторов CB1 обычно уменьшается митохондриальная активность. Это может защитить клетку от окислительного стресса и предотвратить апоптоз, но, как это ни парадоксально, это может также вызвать гибель клетки в некоторых условиях.

Мембранное возмущение

Мембраны митохондрий в основном состоят из липидов, таких как жирные кислоты и холестерин. Как и во внешней клеточной мембране, относительная концентрация жиров с короткой и длинной цепью, насыщенных и ненасыщенных жиров и холестерина влияет на многие аспекты митохондриальной мембраны. Липофильные соединения, такие как эндоканнабиноиды и растительные каннабиноиды, также могут сливаться с мембраной митохондрий, изменяя ее текучесть и проницаемость. Митохондрии используют энергию электронов, используя белки, встроенные в митохондриальную мембрану; изменение текучести мембран может подавлять способность митохондрий вырабатывать энергию и позволять свободным радикалам легче проникать в клетку. Стефани Сенеф, старший научный сотрудник MIT, сообщает, что гербицид Monsanto Roundup мешает выработке АТФ, отрицательно влияя на проницаемость мембран митохондрий.

Не каннабиноидные рецепторы

Каннабидиол напрямую не активирует митохондриальные рецепторы CB1. Вместо этого КБД связывается с различными рецепторами, включая натриево-кальциевый обменник (NCX), на поверхности митохондрий. Связывание с NCX открывает ионный канал, и ионы, такие как электрически заряженные атомы кальция, переходят от высоких концентраций к низким концентрациям. Разные уровни ионов кальция оказывают различное влияние. [2] В условиях низкого клеточного стресса, характеризующегося низким внутриклеточным кальцием, окружающим митохондрии, КБД увеличит стресс, позволяя кальцию вытекать из митохондрий. Но в условиях высокого стресса, характеризующегося обильным внутриклеточным кальцием, КБД будет делать прямо противоположное, позволяя потоку кальция идти снаружи внутрь митохондрий (где хранится кальций), открывая NCX. Двунаправленный поток кальция, регулируемый NCX, является одним из механизмов, посредством которых CBD способствует клеточному гомеостазу и нейропротекции.

КБД, каналы кальция и гомеостаз

Каннабиноиды хорошо известны среди ученых благодаря своей трикстерной способности оказывать противоположные эффекты в различных ситуациях. В митохондриях каннабиноидная активность еще сложнее. В условиях низкого стресса каннабиноиды часто усиливают митохондриальную активность и клеточное дыхание, вызывая аутофагическое восстановление клеток. Каннабиноиды также буферизуют условия высокого стресса и защищают клетки, уменьшая активность митохондрий. Но это не все. Зависимость от стресса на самом деле является тримодульной: в условиях очень высокого стресса, таких как те, которые часто присутствуют в раковых клетках, эндоканнабиноиды могут создавать петлю положительной обратной связи, увеличивая стресс до точки, где клетка подвергается апоптозу. Растительные каннабиноиды также могут вызывать апоптоз в сходных условиях. Гибель раковых клеток способствует гомеостазу и выживанию организма в целом. [3]

Приливы и отливы кальция и стресса, аутофагия и гибель клеток, восстановление гомеостаза на клеточном уровне - все это регулируется КБД. В отчете британских исследователей в Journal of Neuroscience (2009) отмечается, что «при патологических состояниях, связанных с дисфункцией митохондрий и нарушением регуляции кальция [Ca (2+)], КБД может оказаться полезным в предотвращении апоптотической передачи сигналов посредством восстановления гомеостаза кальция».

Изучение влияния КБД на митохондрии проливает свет на то, как каннабидиол может защитить от повреждения головного мозга, регулируя колебания внутриклеточного кальция. Исследование, проведенное в ноябре 2016 года в Европейском журнале фармакологии, показало, что «дисбаланс гомеостаза натрия и кальция запускает патофизиологические процессы при церебральной ишемии, которые ускоряют гибель нейронов мозга». По словам иранских ученых, CBD может снизить степень ишемического повреждения за счет усиления экспрессии рецептора NCX на митохондриальной мембране.

Каннабиноиды способствуют нейропластичности и опосредуют гомеостаз через различные двунаправленные пути. Рассмотрим, например, двухфазный эффект ТГК. В то время как большинство лекарств следуют тенденции, согласно которой более высокая доза вызывает более сильный эффект, ТГК и другие каннабиноиды могут вызывать двухфазную реакцию на дозу. Двухфазный эффект относится к двум противоположным ответам на одно соединение; это не редкость, особенно среди каннабиноидов. Было показано, что ТГК увеличивает митохондриальную активность при умеренной психоактивной дозе, в то же время уменьшая ее при более высоких дозах.

Двухфазные реакции на дозу часто возникают, когда соединение воздействует на клетку через несколько каналов. Что касается митохондриальной функции, двухфазные эффекты каннабиноидов зависят от клеточных условий, а также от дозировки. Например, при высоких дозах ТГК будет снижать митохондриальную активность, связываясь с рецепторами CB1 на поверхности органеллы; но при низких дозах ТГК может вызывать противоположный эффект, изменяя текучесть митохондриальной мембраны таким образом, который способствует синтезу АТФ и клеточному дыханию. Текучесть и проницаемость мембраны также модулируются другими эпигенетическими факторами, включая различные уровни холестерина и пищевых жиров.

Сноски

  1. Причина эффекта Варбурга, как его понимают сегодня, заключается в том, что раковым клеткам нужны материалы для синтеза ДНК, белков и клеточной мембраны. Потребность в биоматериалах более значительна, чем потребность в энергии. Если митохондрии не активны, то вместо этого произойдет форма брожения. Это производит небольшое количество энергии, но оставляет молекулы, которые могут быть использованы в качестве предшественников клеточных материалов.
  2. Одним из показателей стресса в клетке является концентрация цитостолического кальция (кальция во внутриклеточном пространстве). Кальций является важным вторичным мессенджером внутри клетки; он модулирует активность и ингибирование различных белков и влияет на многие клеточные сигналы, включая апоптоз. На клеточном уровне кальций в основном хранится в митохондриях и эндоплазматической сети.
  3. Почему каннабиноиды имеют тенденцию быть токсичными для раковых клеток, но защитными для других типов клеток? (Обратите внимание, что это тенденция; есть много исключений.) Схемы химиотерапии обычно включают в себя создание чрезмерного окислительного стресса для ускорения апоптоза. КБД обладает мощными противоопухолевыми свойствами, но он является сильным антиоксидантом. Любопытно, что некоторые исследования предполагают, что специфичные для митохондрий антиоксиданты, такие как КБД, работают синергетически с традиционными режимами химиотерапии в содействии гибели раковых клеток, даже несмотря на то, что антиоксиданты обычно мешают химиотерапии. Комбинация растительных каннабиноидов и фармацевтических химиотерапевтических агентов была в некоторой степени изучена и показывает перспективность.

Примечание

  • Athanasiou A, Clarke AB, Turner AE, Kumaran NM, Vakilpour S, et al. Cannabinoid receptor agonists are mitochondrial inhibitors: a unified hypothesis of how cannabinoids modulate mitochondrial function and induce cell death. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Dec 7;364(1):131-7.
  • Bénard G, Massa F, Puente N, Lourenço J, Bellocchio L, et al. Mitochondrial CB₁ receptors regulate neuronal energy metabolism. Nat Neurosci. 2012 Mar 4;15(4):558-64.
  • Bilkei-Gorzo A. The endocannabinoid system in normal and pathological brain ageing. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci.2012 Dec 5;367(1607):3326-41.
  • Fišar Z, Singh N, Hroudová J. Cannabinoid-induced changes in respiration of brain mitochondria. Toxicol Lett. 2014 Nov 18;231(1):62-71.
  • Hao E, Mukhopadhyay P, Cao Z, Erdélyi K, Holovac E, et al. Cannabidiol Protects against Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy by Modulating Mitochondrial Function and Biogenesis. Mol Med. 2015 Jan 6;21:38-45.
  • Hebert-Chatelain E, Reguero L, Puente N, Lutz B, Chaouloff F, et al. Cannabinoid control of brain bioenergetics: Exploring the subcellular localization of the CB1 receptor. Mol Metab. 2014 Apr 2;3(4):495-504.
  • Khaksar S, Bigdeli MR. Anti-excitotoxic effects of cannabidiol are partly mediated by enhancement of NCX2 and NCX3expression in animal model of cerebral ischemia. Eur J Pharmacol. 2016 Nov 14;794:270-279.
  • Ma L, Jia J, Niu W, Jiang T, Zhai Q, et al. Mitochondrial CB1 receptor is involved in ACEA-induced protective effects on neurons and mitochondrial functions. Sci Rep. 2015 Jul 28;5:12440.
  • Mendizabal-Zubiaga J, Melser S, Bénard G, Ramos A, Reguero L, et al. Cannabinoid CB1 Receptors Are Localized in Striated Muscle Mitochondria and Regulate Mitochondrial Respiration. Front Physiol. 2016 Oct 25;7:476.
  • Ryan D, Drysdale AJ, Lafourcade C, Pertwee RG, Platt B. Cannabidiol targets mitochondria to regulate intracellular Ca2+ levels. J Neurosci. 2009 Feb 18;29(7):2053-63.
  • Samsel A, Seneff S. Glyphosate, pathways to modern diseases III: Manganese, neurological diseases, and associated pathologies. Surg Neurol Int. 2015 Mar 24;6:45.
  • Shrivastava A, Kuzontkoski PM, Groopman JE, Prasad A. Cannabidiol induces programmed cell death in breast cancer cells by coordinating the cross-talk between apoptosis and autophagy. Mol Cancer Ther. 2011 Jul;10(7):1161-72.
  • Singh N, Hroudová J, Fišar Z. Cannabinoid-Induced Changes in the Activity of Electron Transport Chain Complexes of Brain Mitochondria. J Mol Neurosci. 2015 Aug;56(4):926-31.
  • Zaccagnino P, D’Oria S, Romano LL, Di Venere A, Sardanelli AM, et al. The endocannabinoid 2-arachidonoylglicerol decreases calcium induced cytochrome c release from liver mitochondria. J Bioenerg Biomembr. 2012 Apr;44(2):273-80.