Терапевтическое применение каннабиноидов при боли

Терапевтическое применение каннабиноидов при боли

Image
Купить КБД

Лечение каннабиноидами различных видов боли

Вместе с морфином агонисты каннабиноидных рецепторов, вероятно, были одним из самых распространенных лекарственных средств с незапамятных времен. В последние годы, особенно с десятилетия 1990-х годов, когда была открыта эндогенная каннабиноидная система, базовые знания об этой системе значительно продвинулись вперед. Теперь, когда нет никаких сомнений в том, что они участвуют в регуляции ноцицепции, интерес к использованию агонистов каннабиноидных рецепторов для управления болью возобновился. Терапевтическое управление с использованием антиноцицептивного механизма, отличного от обычных механизмов, открывает новую линию терапии для случаев, когда другие фармакологические методы лечения недоступны. Как упоминалось ранее, комбинации агонистов каннабиноидных рецепторов с другими обезболивающими веществами для достижения синергического эффекта и повышения эффективности и безопасности лечения также представляют интерес.

Исследования на экспериментальных моделях острой и хронической боли продемонстрировали эффективность агонистов каннабиноидных рецепторов даже при невропатической или воспалительной боли. Доклинические данные, полученные с помощью агонистов каннабиноидных рецепторов в моделях боли, позволили оценить их эффективность у людей. Полученные на сегодняшний день результаты свидетельствуют о том, что агонисты каннабиноидных рецепторов сами по себе являются обезболивающими веществами, действие которых аналогично действию опиоидов, таких как кодеин, а их дозозависимое действие ограничено появлением побочных эффектов. К сожалению, было проведено мало клинических исследований, и они были проведены с серьезными методологическими ограничениями. Примечательно, что в то время как агонисты каннабиноидных рецепторов показали до 10 раз большую эффективность, чем морфин, в моделях острой и невропатической боли на животных, анальгетическая эффективность не была столь же хороша в некоторых клинических испытаниях. Основная причина такого несоответствия заключается в том, что дозы значительно снижаются, чтобы избежать побочных эффектов, в частности психотропных. Кроме того, имеются и другие недостатки в скудных клинических исследованиях, проведенных на сегодняшний день, такие как существенные различия в дозах, расписаниях, путях введения, типах соединений агонистов каннабиноидных рецепторов, методах тестирования анальгезии, выборе неоднородных групп исследования (пациенты с заболеваниями различного происхождения) и экстраполяции результатов на модели экспериментальной боли у здоровых пациентов (активность болевых контуров различается между здоровыми добровольцами и пациентами). В таблицах, расположенных ниже, обобщены некоторые данные, полученные от людей в ситуациях острой (либо у пациентов, страдающих от боли, либо у здоровых добровольцев, подвергшихся воздействию вредных стимулов) и хронической боли, обработанной каннабиноидными соединениями, а также из анкет пациентов, самостоятельно лечившихся.

Таблица 1. Эффекты агонистов каннабиноидных рецепторов у здоровых добровольцев, подвергшихся воздействию острых вредных раздражителей

Статьи Происхождение и лечение боли Результаты и замечания
Zeidenberg et al., 1973 [177]

Здоровые добровольцы n = 4 ТГК 5 мг перорально. Тепловые стимулы

Антиноцицептивная эффекты, которые остались после того, как память и психолингвистические эффекты возвращались к нормальным уровням (т.е. более длительное время курса для воздействия на боль).
Hill et al., 1974 [55]

Здоровые добровольцы, выкуривающие 12 мг ТГК

ТГК повышает болевую чувствительность (гипералгезия). Причиной может быть двухфазный эффект с начальной стимуляцией и последующей седацией.
Milstein et al., 1975 [105] Здоровые добровольцы - "опытные" курильщики - наивные субъекты • единственный путь введения (курение) • плацебо. Стимуляторы давления Курение конопли усиливает антиноцицептивный эффект. Нет статистической разницы между лекарственным эффектом и опытом употребления каннабиса, но была определенная тенденция к большему увеличению для опытных (16%) по сравнению с группой, не употребляющей коноплю (8%).
Raft et al., 1977 [129] Здоровые добровольцы - ТГК 0,022 мг / кг в/в. - ТГК 0,044 мг / кг в/в. Электрические и нажимные стимулы

Нет анальгетического эффекта ТГК, но в исследовании присутствовали методологические проблемы: оценка боли лучше проводится по интенсивности оценок, так как большая часть боли ощущается в промежуточном диапазоне; в то время как в этом исследовании измерялись только экстремальные болевые ощущения, порог (самая низкая интенсивность воспринимается как болезненная) и толерантность (максимальная интенсивность боли, которую субъект может выдержать). Они не включали положительный контроль; как установленный анальгетик (как опиат или наркотик).

Clark et al., 1981 [20]

Здоровые добровольцы, являющиеся постоянными потребителями каннабиса, n = 16 ТГК выкуривали 20 мг / сигарету 3-12 / день.

Один месяц (до начала эксперимента) без наркотиков, второй месяц курение 3-12 сигарет в день, третий месяц без наркотиков снова. Антиноцицептивные эффекты в течение первых двух недель курения, а затем возвращение к уровню боли перед курением, сохраняющемуся в период после курения. Очень частое курение вызвало увеличение сообщений о боли. (т. е. ТГК порождает толерантность у постоянных пользователей каннабиса)
Greenwald and Stitzer 2000 [46]

Здоровые добровольцы, являющиеся постоянными потребителями каннабиса, n = 5 курящих THC Сеансы: плацебо (9 затяжек), THC 3, 6 и 9 затяжек в сочетании с налтрексоном 0, 50 или 200 мг перорально. Тепловые стимулы

Зависимый от конопли антиноцицептивный эффект. Налтрексон (рандомизированный, двойной слепой) не влиял на эффекты каннабиса, что свидетельствует об отсутствии роли эндогенных опиатов в вызванной каннабисом антиноцицепции в этих условиях.
Naef et al., 2003 [109] Здоровые добровольцы n = 12 - ТГК 20 мг - морфин 30 мг - ТГК + морфин - плацебо Разовая доза, перорально.

Рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемый, кроссовер. Болевые тесты (рандомизированный порядок): тепло, холод, давление, однократная и многократная чрескожная электростимуляция. ТГК значительно не уменьшал болевые ощущения. В тестах холода и жары он даже вызвал гипералгезию, которая была полностью нейтрализована ТГК-морфином. Психотропные и соматические побочные эффекты (сонливость, эйфория, беспокойство, спутанность сознания, тошнота, головокружение и т. Д.) Были обычными, но обычно умеренными.

 

Таблица 2. Влияние агонистов каннабиноидных рецепторов на острую послеоперационную боль

Ссылки Происхождение и лечение боли Результаты и замечания
Raft et al., 1977 [129]

Премедикация для удаления зубов n = 10 - ТГК 0,022 мг / кг в.в. - ТГК 0,044 мг / кг в / в - диазепам 0,157 мг / кг в / в - плацебо

Были оценены пороги боли и психиатрические опросы, дополненные тестами личности, депрессии и тревоги. Анальгетический эффект ТГК меньше, чем после диазепама и плацебо, в то время как пороги обнаружения боли непредсказуемо изменялись при высоких дозах ТГК. Три субъекта в низких дозах ТГК обладали лучшим обезболивающим эффектом, чем плацебо, но не диазепамом. Шесть субъектов предпочли плацебо низкодозированному ТГК в качестве анальгетика.
Jain et al., 1981 [70]

Послеоперационная или травматическая боль n = 56 Левонантрадол 1,5, 2,0, 2,5 или 3,0 мг или плацебо Разовая доза, в.м.

Двойное слепое. Значительные анальгетические эффекты каждой дозы левонантрадола (синтетического каннабиноида) по сравнению с плацебо. Нет различий доза-ответ. Побочные эффекты у 57% левонантрадола, особенно сонливость и, реже, сухость во рту, головокружение, «странные сны», легкие галлюцинации, нервозность, опасения и спутанность сознания.
Buggy et al., 2003 [14]

Послеоперационная боль n = 40 Плановая абдоминальная гистерэктомия, ТГК 5 мг перорально. Разовая доза 48 ч после операции

Рандомизированный двойной слепой, плацебо-контролируемый. Нет анальгетического эффекта ТГК в этой парадигме. Рандомизация имела место, когда послеоперационная контролируемая пациентом анальгезия была прекращена на второй послеоперационный день.

 

Таблица 3. Данные из анкет / опросов людей, принимающих каннабис в качестве лекарственного средства для облегчения хронической неораковой боли разных типов, особенно в качестве симптома рассеянного склероза

Ссылки Происхождение и лечение боли Результаты и замечания
Consroe et al., 1997 [23]

Опросник для 112 пациентов с РС, принимающих каннабис по терапевтическим причинам (на основе самолечения), 2-3 раза в день, 5-6 дней в неделю и обычно курят.

Примерно 95% сообщили, что каннабис улучшил спастичность и хроническую боль в конечностях; и другие симптомы (как острый пароксизмальный феномен, тремор, эмоциональная дисфункция, анорексия / потеря веса, усталость, двойное зрение, сексуальная дисфункция, дисфункция кишечника и мочевого пузыря, нарушение зрения, нарушение ходьбы и равновесия, а также потеря памяти).
Ware et al., 2002 [171]

Опрошенные пациенты с хронической болью с использованием каннабиса посредством курения (терапевтически) n = 15 (средняя продолжительность использования шесть лет)

Двенадцать опрошенных отметили снижение боли и повышение настроения, а у 11 улучшился сон. Восемь сообщили о состоянии «опьянения»; у шестерых психоактивных проявлений не было. Толерантность к каннабису не сообщается.
Ware et al., 2003 [170]

Анонимный перекрестный опрос для определения распространенности употребления лекарственного каннабиса среди пациентов с хронической незлокачественной болью n = 209

35% когда-либо употребляли каннабис; 15% использовали каннабис для облегчения боли, а 10% в настоящее время используют каннабис для облегчения боли; 18% отказались от употребления каннабиса для облегчения боли (пользователи, занимающиеся отдыхом). Самая большая группа, употреблявшая каннабис, имела боль от травмы и / или хирургического вмешательства (51%), и преимущественно в области шеи / верхней части тела (68%) и миофасциальной (65%). Боль, сон и настроение чаще всего отмечались как улучшающиеся при употреблении каннабиса, а наиболее частыми побочными эффектами были «опьянение» и сухость во рту.
Clark et al., 2004 [21]

Обследование для оценки характера и распространенности употребления каннабиса среди пациентов с рассеянным склерозом (РС) n = 220

36% когда-либо использовали коноплю для любых целей; 14% употребляют каннабис для лечения симптомов. Медицинское употребление каннабиса связано с мужским полом, употреблением табака и рекреационным употреблением каннабиса. Наиболее эффективно снимающиеся симптомы: стресс, сон, плохое настроение, скованность / спазм и боль.

 

Таблица 4. Данные клинических испытаний на людях, которых лечили агонистами каннабиноидных рецепторов для облегчения хронической неораковой боли разных типов, особенно в качестве симптома рассеянного склероза или другой невропатической боли

Ссылки Происхождение и лечение боли Результаты и замечания
Maurer et al., 1990 [101]

Травма спинного мозга n = 1 - ТГК 5 мг перорально - кодеин 50 мг перорально - плацебо

Однократное двойное слепое исследование. ТГК и кодеин оба обладали анальгетическим эффектом по сравнению с плацебо. Только ТГК показал значительное благоприятное влияние на спастичность. Психоактивный эффект отсутствовал.
Notcutt et al., 1997 [110] Нейропатическая боль n = 50 Nabilone 0,25 до 3 мг / день

Наблюдательное исследование. Обезболивающий эффект у 30% пациентов. Значительное количество пациентов отказываются от препарата из-за дисфории и сонливости. Преимущества: обезболивание, устранение боли, сжатие боли, мышечный спам, облегчающий сон, анксиолиз и т. д. Пациенты, которые использовали каннабис от хронической боли до того, как попробовали набилон (синтетический аналог ТГК), предпочли первое.

Karst et al., 2003 [77]

Нейропатическая боль n = 21 (все с гипералгезией и 7 с аллодинией). - Плацебо - СТ-3 40 мг в первые 4 дня и 80 мг через три дня. Два 7-дневных курса лечения (плюс 1 неделя вымывания)

Рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование (предварительное). Ajulemic acid (AJA или CT-3 или IP-751), аналог THC, обладает более сильным обезболивающим эффектом, чем плацебо, в основном через 3 ч после приема CT-3; в то время как через 8 ч после приема, различия в шкале боли между группами были менее выражены. Нет реакции на дозу. Побочные эффекты, преимущественно преходящие: сухость во рту и усталость, значительно чаще во время лечения СТ-3. Никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось.

Wade et al., 2003 [165]

Нейрогенные симптомы не реагируют на стандартное лечение n = 24 Сублингвальные спреи. - Плацебо - ТГК (канн. Экстракт) - КБД (канн. Экстракт) - ТГК + КБД (1: 1) 2,5-120 мг каждый / день. Двухнедельные периоды лечения

Двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые перекрестные испытания для одного пациента. Патологиями были: МС (18), повреждение спинного мозга (4), повреждение плечевого сплетения (1) и ампутация конечностей (1). Облегчение боли как THC, так и CBD значительно превосходит плацебо. У трех пациентов была преходящая гипотензия и интоксикация с быстрым начальным дозированием ТГК. Лекарственные экстракты каннабиса улучшали нейрогенные симптомы, не отвечающие стандартным методам лечения. Нежелательные эффекты предсказуемы и в целом хорошо переносятся.
Wade et al., 2004 [164]

Амбулаторные больные с рассеянным склерозом n = 160; Сублингвальные спреи. - плацебо - THC + CBD (1: 1), консерв. экстракт: 2,5-120 мг каждый день, в разделенных дозах.

Параллельное групповое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, проведенное в трех центрах. Пациенты с РС испытывают значительные проблемы: спастичность, судороги, проблемы с мочевым пузырем, тремор или боль. Оценка первичных симптомов снижается в большей степени при CBME, но незначительно отличается от плацебо. Спастичность была значительно снижена CBME по сравнению с плацебо. Никаких существенных неблагоприятных воздействий на сознание или настроение, а интоксикация в целом была легкой.
Notcutt et al., 2004 [111]

Хроническая боль (в основном невропатическая) n = 34 Сублингвальные спреи 12-недельный период - Плацебо - ТГК 2,5 мг (экстракт канн.) - КБД 2,5 мг (экстракт канн.) - ТГК + КБД (1: 1). Произвольное изменение одного из них, процедуры каждую неделю

Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование. Экстракты, содержащие ТГК, оказались наиболее эффективными при контроле симптомов. Наблюдается широкий диапазон требований к дозированию. Побочные эффекты были в целом приемлемы и мало отличались от тех, которые наблюдались при применении других психоактивных веществ при хронической боли. Авторы предполагают, что этот первоначальный опыт применения лекарственных экстрактов на основе каннабиса (CBME) открывает путь для более подробных и обширных исследований.
Berman et al., 2004 [6]

Центральная невропатическая боль от отека плечевого сплетения, с трудно поддающимися лечению симптомами n = 48 Сублингвальные спреи - Плацебо - ТГК (экстракт каннабиса) - ТГК + КБД (экстракт канн.). У каждого пациента курс лечения в течение 2 недель.

Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое трехпериодное перекрестное исследование. Значительное снижение боли и улучшение сна. Обычно хорошо переносится, большинство неблагоприятных явлений имеют легкую или умеренную тяжесть и проходят спонтанно. Исследования более длительной невропатической боли необходимы для подтверждения клинически значимого улучшения в лечении этого состояния.

ТГК является веществом с наибольшей психоактивной активностью из природных каннабиноидов и проявляет наибольшую анальгетическую активность. На самом деле, ТГК, вводимый эпидурально (интратекально, внутрижелудочково), производит антиноцицепцию, аналогичную той, которую получают с опиоидными соединениями. Кроме того, эпидуральный способ введения позволяет использовать значительно меньшие дозы для получения более длительного эффекта, чем при неэпидуральном способе введения.

ТГК является липофильным и относительно неселективным для подтипов рецепторов CB1 и CB2 и широко используется в экспериментальных исследованиях. Клинические испытания показали, что неселективные агонисты каннабиноидных рецепторов относительно безопасны и терапевтически эффективны, но они также вызывают психотропные побочные эффекты. Однако, если ТГК вводят в небольших дозах, он хорошо переносится и эффективен при невропатической боли, не вызывая измененных состояний сознания.

Сердечно-сосудистые эффекты, как правило, умеренные и хорошо переносятся: частота гипотензии сравнима с плацебо, но не более, чем у кодеина. Однако, поскольку это может привести к значительному увеличению частоты сердечных сокращений и снижению артериального давления, пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями, вероятно, не должны лечиться каннабиноидными препаратами. С другой стороны, желаемые терапевтические эффекты и побочные эффекты варьируются в зависимости от используемого каннабиноидного вещества. Таким образом, различные аналоги ТГК были использованы для экспериментальных или доклинических исследований, некоторые из которых продаются в некоторых странах для определенных применений. Аналогами ТГК, наиболее часто используемыми в доклинических или терапевтических целях у человека, являются дронабинол, набилон, левонантрадол, СТ-3 (или аджулемическая кислота) и HU211 [15, 117]. Другое производное, бензопираноперидин, производит степень седации, сходную с кодеином, но неэффективную в качестве анальгетика [73].

Левонастроенной является синтетическим аналогом тетрагидроканнабинола, который вводят внутримышечно. Он был использован в клинических испытаниях для облегчения послеоперационной боли или боли из-за травмы и показал большую анальгетическую эффективность, чем плацебо [70]. Левонантрадол вызывает побочные эффекты чаще, чем ТГК у многих пациентов, но ни один из них не считается серьезным.

Каннабидиол (CBD) является еще одним важным компонентом растения каннабис, обладающим теми же терапевтическими эффектами, что и ТГК (обезболивающее, противовоспалительное и другие), но с другим фармакологическим профилем. Исследования проводились с производными каннабидиола, разработанными для подавления периферических болевых реакций и воспаления после связывания с каннабиноидными рецепторами. Интересно, что некоторые из этих производных каннабидиола не оказывали влияния на центральную нервную систему, но сохраняли свои антиноцицептивные и противовоспалительные свойства. Это означает, что центрально неактивные синтетические аналоги каннабидиола могут быть хорошими кандидатами для разработки обезболивающих и противовоспалительных препаратов для периферических состояний.

Лекарства также были разработаны из экстрактов растения каннабис сатива, содержащего известные количества ТГК и КБД. Эти лекарства используются в клинических испытаниях, и форма, выдаваемая в виде сублингвального спрея, только что была одобрена для продажи в Канаде.

Другими возможными терапевтическими мишенями являются CB2-рецепторы с помощью специфических агонистов. Поскольку в нейронах нет рецепторов CB2, действия, вызываемые агонистами каннабиноидных рецепторов на центральную нервную систему, по-видимому, зависят главным образом от активации рецепторов CB1. Таким образом, агонисты CB2 рецепторов заслуживают особого рассмотрения для использования в качестве агентов с отсутствием когнитивных и психотропных свойств. Поэтому один из них, HU-308, не вызывает гипотермии, каталепсии или поведенческих изменений, в то время как роль рецепторов CB2 является фундаментальной в других каннабиметических действиях, таких как иммуномодулирующие и антипролиферативные эффекты. С другой стороны, как упоминалось ранее, обнаруживаются новые свойства рецепторов CB2, поскольку было подтверждено, что они косвенно стимулируют опиоидные рецепторы, расположенные в первичных афферентных путях.

Некоторые интересные продукты являются ингибиторами обратного захвата анандамида, которые ингибируют его транспорт и потенцируют его анальгетические эффекты; как N - (4-гидроксифенил) - арахидонамид (AM 404), аналог анандамида и N-(3-фурилметил) эйкоза-5,8,11,14-тетраенамид (UCM707). Другой многообещающей мишенью для терапевтического вмешательства является фермент гидролаза амидов жирных кислот (FAAH), который отвечает за внутриклеточную деградацию анандамида. АМ374 (пальмитилсульфонилфторид) является мощным ингибитором FAAH, предотвращающим гидролиз эндоканнабиноидов и, следовательно, повышающим их синаптические уровни и повышающим активность каннабиноидных рецепторов. Действительно, обратимые ингибиторы FAAH производят анальгезию на животных моделях. Кроме того, другие соединения, такие как N-ацилэтаноламины, блокируют деградацию анандамида. Нокаутированные мыши, лишенные FAAH, демонстрируют повышенную концентрацию анандамида в головном мозге и более чувствительны к биологическому действию анандамида.

Важной деталью, которую следует учитывать при лечении каннабиноидами, является способ введения. Хотя пероральный путь является методом выбора для клинического лечения хронической боли, из-за простоты использования многие пациенты предпочитают ингаляции (курение каннабиса) и сублингвальные спреи. Тем не менее, существуют и другие варианты введения (например эпидурально или внутривенно), особенно когда анальгезия недостаточна, существует оральная непереносимость и т.д. Другими альтернативами являются кожные пластыри замедленного действия и, в меньшей степени, ректальные суппозитории.

Курение каннабиса остается наиболее эффективным средством доставки веществ, так как всасывание происходит гораздо быстрее и опытные потребители могут сами дозировать, регулируя частоту и глубину вдоха. Воздействие каннабиса, независимо от того, курят ли его или вводят внутривенно, проявляется через 30 минут (иногда через час) после введения и длится в течение 2 или 3 часов. Поэтому одним из недостатков является непродолжительный обезболивающий эффект.

Как и при любой другой терапии, необходимо принимать во внимание побочные эффекты. Некоторые пациенты будут страдать от побочных эффектов, хотя большинство из них появятся только в первые дни лечения и исчезнут, как только организм привыкнет к препарату. Кратковременные эффекты, такие как неустойчивость, головокружение, затруднение концентрации внимания, сонливость, сухость во рту и/или головная боль, связаны с депрессией центральной нервной системы. Хроническое употребление каннабиса не вызывает серьезных когнитивных расстройств, как это происходит с другими веществами, такими как алкоголь, но оно может усугубить уже существующие психические заболевания. Поэтому лечение агонистом каннабиноидных рецепторов центрального действия может быть противопоказано или строго контролироваться у лиц, предрасположенных к психическим расстройствам. Ни разу в мире не сообщалось о случаях смерти, связанных с употреблением каннабиса. Смертельная доза ТГК у грызунов очень высока по сравнению с другими веществами.

Что касается потенциально аддиктивных эффектов, терапевтические дозы меньше, чем те, которые используются для рекреационных целей, и производные, которые имеют мало или не имеют центрального эффекта, являются наиболее ценными кандидатами для медицинских целей. Существуют споры относительно появления толерантности и зависимости при использовании каннабиноидных соединений. Было заявлено, что толерантность развивается после повторного введения ТГК, 9-20% постоянных потребителей каннабиса становятся зависимыми. Однако было также высказано предположение, что многие клинические исследования плохо контролируются и развитие каннабиноидного абстинентного синдрома обсуждается.

Что касается клинических применений, то одним из наиболее хорошо документированных терапевтических применений производных каннабиноидов, и наиболее широко одобренных сегодня, является противорвотное средство. Действительно, рецептурные лекарства на основе каннабиноидов в настоящее время продаются для этого использования в некоторых странах. Они доказали свою исключительную эффективность для облегчения тошноты и рвоты из-за желудочно-кишечного расстройства, вызванного лекарствами с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) или химиотерапией рака. Эти пациенты либо курят каннабис, либо принимают синтетический аналог ТГК, такой как дронабинол или набилон, хотя они назначаются только тогда, когда другие лекарства от тошноты и рвоты не работают.

Роль каннабиноидов в купировании разных вариантов болей

Острая боль

Опиоиды являются мощными анальгетиками, широко используемыми в клиническом обезболивании, но они дают плохой анальгетический ответ в условиях определенной патологической боли, такой как невропатия. ТГК индуцирует антиноцицепцию у крыс с патологической болью после повреждения нерва. Кроме того, антиноцицепция ТГК не зависит от опиоидных рецепторов у крыс с некоторой патологической болью, поскольку антиноцицептивный эффект после повреждения нерва блокируется антагонистом рецептора CB1 SR141716A, но не антагонистом опиоидных рецепторов налоксоном, и нет перекрестной толерантности между антиноцицептивными эффектами морфина и ТГК. Таким образом, ТГК и другие каннабиноиды могут превосходить опиоиды в облегчении трудноизлечимых патологических болевых синдромов.

Имеющиеся клинические исследования эффективности агонистов каннабиноидных рецепторов в лечении острой боли являются скудными и неубедительными в отношении их обезболивающей эффективности.

Послеоперационная боль

Одним из потенциальных свойств каннабиноидов было бы обезболивание послеоперационной боли. Морфин исторически использовался для облегчения послеоперационной боли, но он оказывает нежелательные побочные эффекты. Послеоперационная боль мешает функционированию и заживлению, и она может вырасти до невыносимого уровня. Однако, нет лекарства для этого состояния, которое производит адекватную анальгезию без побочных эффектов. Некоторые клинические испытания с использованием производных каннабиноидов при послеоперационной боли были проведены или продолжаются.

Рассеянный склероз

Рассеянный склероз (РС) - это пожизненное хроническое заболевание, при котором нервные клетки подвергаются атаке со стороны иммунной системы, вызывая болезненные мышечные спазмы и многие другие проблемы, включая невропатическую боль. Существует около 1,1 миллиона человек во всем мире, страдающих РС клинические испытания проверили потенциальные медицинские применения каннабиса для лечения симптомов РС, хотя некоторые из них представляют небольшое число пациентов; и есть также данные из ответов на вопросники (см. таблицы). Курение марихуаны не только помогло остановить спазмы, но и остановило прогрессирование рассеянного склероза.

Хотя курение каннабиса запрещено в некоторых странах, оценки показывают, что от 10% до 30% пациентов с рассеянным склерозом в Европе курят каннабис, чтобы облегчить болезненные и инвалидизирующие симптомы заболевания. Препараты, приготовленные из цельного растительного экстракта каннабиса, содержащие известные количества ТГК и КБД в качестве основных компонентов, были подготовлены для перорального введения спреем для облегчения симптомов РС, а также для лечения других расстройств с тяжелой невропатической болью. Этот продукт прошел плацебо-контролируемые испытания III фазы, которые показывают, что он уменьшает нейропатическую боль, спастичность и нарушения сна. До сих пор его применение было одобрено только в Канаде. Кроме того, животные модели рассеянного склероза обнаружили и другое преимущество агонистов каннабиноидных рецепторов, поскольку они, по-видимому, оказывают опосредованные рецепторами CB1 нейропротекторные эффекты, которые были бы полезны для нейродегенерации, происходящей при РС.

Нейропатическая боль

Невропатическая боль, которая часто является хронической, возникает, когда нейроны в головном мозге или периферической нервной системе становятся гиперчувствительными и генерируют аномальные или длительные импульсы. В Европе около 4 миллионов пациентов страдают от невропатической боли. Существует множество причин невропатической боли, включая диабетическую невропатию, постгерпетическую невралгию, поражение плечевого сплетения, фибромиалгию, рассеянный склероз и рак.

Тяжелая невропатическая боль оказалась трудноизлечимой, и данные свидетельствуют о том, что ни один из доступных препаратов, главным образом опиоидов, не эффективен более чем у 50% пациентов. Таким образом, это область значительной неудовлетворенной клинической потребности. Важно подчеркнуть, что агонисты каннабиноидных рецепторов более эффективны, чем опиоиды, в лечении невропатической боли. Для объяснения этого явления были предложены различные гипотезы. Один из них основан на присутствии каннабиноидных рецепторов в первичных афферентных миелинизированных фибрах, поскольку эта боль частично обусловлена спонтанным выделением этих волокон. А-волокна содержат меньше μ-опиоидных рецепторов, чем каннабиноидные рецепторы. Есть свидетельства, подтверждающие эту гипотезу. Таким образом, WIN 55,212-2, агонист каннабиноидных рецепторов, который менее эффективен, чем морфин, в ингибировании острого болевого ответа, проводимого с-волокнами, является более эффективным ингибитором феномена ветра (феномена, который способствует развитию гипералгезии и аллодинии). Другая гипотеза основана на том, что, в отличие от опиоидов, каннабиноиды не теряют эффективности в управлении нейропатической болью, поскольку в этой ситуации исчезает меньше рецепторов (разрушение первичных афферентных волокон ризотомией или введение неонатального капсаицина уменьшает экспрессию CB1-рецептора меньше, чем экспрессия опиоидов). Напротив, в заднем роге наблюдается меньшая экспрессия опиоидных рецепторов.

Это означает, что агонисты каннабиноидных рецепторов обладают большей способностью подавлять патофизиологические механизмы, такие как феномен возбуждения, связанный с этим типом боли.

Поведенческие исследования показали, что каннабиноиды уменьшают тепловую и механическую аллодинию в моделях невропатической боли у крыс. Интратекальное введение CP55, 940 в моделях невропатической боли (хроническая лигация спинномозгового нерва L5/6) или острой боли (щелчок хвоста) ослабляло тактильную аллодинию и индуцировало тепловую антиноцицепцию. Эти антиноцицептивные эффекты, по-видимому, опосредуются главным образом рецептором CB1, но некоторые данные также предполагают роль рецептора CB2-опосредованной антиноцицепции как при острой, так и при нейропатической боли.

Онкологическая боль

Боль является одним из наиболее частых симптомов у больных раком, и Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует им получать адекватное обезболивание. Каннабиноиды относятся к числу соединений, разрабатываемых для лечения этих пациентов. И они, по-видимому, обладают анальгетической активностью (см. таблицу).Также ведется работа по оценке эффективности препаратов экстракта каннабиса (содержащих ТГК и КБД) для облегчения онкологической боли (нейропатически связанной с онкологической болью). Около 40% онкологических больных страдают той или иной степенью невропатической боли.

Таблица 5. Данные клинических испытаний людей, получавших агонисты каннабиноидных рецепторов для облегчения хронической боли при раке

Ссылки Лечение Результаты и замечания
Noyes et al., 1975 [114] n = 10 - плацебо и ТГК 5, 10, 15 и 20 мг перорально. Каждый пациент все процедуры

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование (предварительное). Обезболивающий эффект ТГК в высоких дозах (15 и 20 мг) значительно превосходит плацебо. В этих дозах наблюдается значительный седативный эффект и психоактивный эффект. Нет тошноты или рвоты. Повышенный аппетит у некоторых пациентов.

Noyes et al., 1975 [113]

n = 36 - плацебо - ТГК 10 или 20 мг перорально. - кодеин 60 или 120 мг перорально

Мягкий анальгетический эффект ТГК. При 20 мг ТГК (аналогично 120 мг кодеина) возникают побочные эффекты, которые запрещают его терапевтическое использование, включая сонливость, головокружение, атаксию и нарушение зрения; и даже некоторые тревожные побочные реакции. При 10 мг ТГК (аналогично 60 мг кодеина): анальгетический потенциал; хорошо переносится, седативный эффект.
Jochimsen et al., 1978 [73]

n = 35 - плацебо - бензопираноперидин (2 или 4 мг) перорально. Сульфат кодеина (60 или 120 мг)

Двойной слепой, 5-полосный кроссовер. Значительное обезболивающее облегчение при 120 мг кодеина, но нет различий между плацебо и бензопиранопиридином (аналог THC). Восприятие боли даже усиливалось обеими дозами бензопиранопиридина.
Staquet et al., 1978 [150]

NIB (азотный аналог ТГК) 1 мг перорально. - Испытание I: NIB против кодеина - Испытание II: NIB против секобарбитала - Плацебо (испытания I и II)

Два последовательных рандомизированных двойных слепых исследования. Оценка слабой, умеренной и сильной боли. Испытание I: NIB превосходит плацебо и эквивалентно 50 мг кодеина. Испытание II: NIB превосходит плацебо и секобарбитал до 50 мг (барбитурат короткого действия). Тем не менее, NIB не является клинически полезным из-за частоты побочных эффектов.

Фибромиалгия

Это заболевание характеризуется наличием генерализованной боли во всем теле, подтвержденной наличием болезненных точек при пальпации по крайней мере в 11 из 18 точек, установленных для постановки диагноза. Фармакологическое лечение обычно состоит из трициклических антидепрессантов в сочетании с НПВП. Хотя нет конкретных клинических исследований применения агонистов каннабиноидных рецепторов для симптоматического купирования этого заболевания, имеются данные, подтверждающие их терапевтический потенциал благодаря противовоспалительным и седативным свойствам.

Мигрень

Мигрень определяется как вазомоторная головная боль, характеризующаяся ее пульсирующей природой, наличием кризисов и периодическим возникновением. Она обычно гемикранеальная и сопровождается генерализованной сенсорной гиперэстезией, чувствительностью к свету и шуму, тошнотой и/или рвотой. Для ее лечения используются алкалоиды спорыньи и агонисты 5-HT1D серотониновых рецепторов. НПВП, кодеин и кофеин также широко используются. Исторически каннабис был предписан для лечения мигрени в начале 20-го века. В настоящее время антимигринные свойства каннабиса признаны, и существуют исследования, подтверждающие, что облегчение боли, которое он производит, сравнимо или лучше, чем то, которое достигается с эрготамином и аспирином. Наиболее эффективным путем введения является вдыхание из-за его быстрого действия. Противорвотные и сосудорасширяющие свойства каннабиноидных соединений являются дополнительными преимуществами, которые поддерживают его использование в качестве альтернативного лекарства при мигрени, рефрактерной к традиционной терапии.

Спастичность

Спастичность влечет за собой повышенное сопротивление пассивному движению. Помимо других недостатков, она вызывает боль как таковую, а также вторичную по отношению к жесткости суставов. Среди предлагаемых терапевтических мероприятий - устранение или уменьшение ноцицептивных раздражителей, реабилитация (профессиональная физиотерапия), применение спазмолитических препаратов. Клинические испытания оценивали эффективность каннабиноидов в различных костно-мышечных образованиях, сопровождающихся выраженной спастичностью.

Синдром Фантомной Конечности

Пациенты, перенесшие ампутацию конечности, могут испытывать в ампутированной зоне определенный тип нейропатической боли. Фармакологическое лечение этого состояния является сложным и основано в основном на применении противосудорожных препаратов. Использование каннабиноидов подтверждается их эффективностью в облегчении невропатической боли. В клинической практике получены многообещающие результаты.

ABBREVIATIONS

2-AG 2-arachidonoylglycerol
AEA Arachidonylethanolamide or anandamide
cann. Extract Extract of Cannabis sativa
CB1 receptor Cannabinoid receptor type 1
CB2 receptor Cannabinoid receptor type 2
CBD Cannabidiol
CBME Cannabis Based Medicinal Extracts
CNS Central nervous system
COX-2 Cyclooxygenase-2
CT-3 or acid AJA or IP-751 Ajulemic
DSE Depolarisation-induced suppression of excitation
DSI Depolarisation-induced suppression of inhibition
FAAH Fatty-acid amide hydrolase
GABA Gamma-aminobutyric acid
MS Multiple sclerosis
NADA N-arachidonoyldopamine
NIB Synthetic nitrogen analogue of tetrahy-drocannabinol
NSAIDs Non steroidal anti-inflammatory drugs
PAG Periaqueductal grey matter
RVM Rostral ventromedial medulla
THC Delta-9-tetrahydrocannabinol
VR1 Vanilloid receptor type 1

Оригинальная версия статьи